脂蛋白脂肪酶对老年认知障碍的影响机制与生物学意义

脂类代谢异常在脑老化过程中起到重要作用，而脂蛋白脂酶（Lipoprotein lipase，LPL）是脂质代谢和脂蛋白代谢过程的关键酶。文献报道，两种LPL突变（Ile194Thr, Ser447X）对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）特征性β-淀粉样蛋白(Amyloid β, Aβ)沉积斑块及神经纤维缠结的产生有影响，进而影响AD的发病率。但是，LPL对老年认知障碍的影响机制与生物学意义尚不清楚。.为了阐明LPL对老年认知障碍的影响机制与生物学意义，我们使用LPL缺陷小鼠进行了分子生物学、电生理及行为学研究。研究发现，LPL缺陷新生鼠及成年小鼠的神经突触前小泡减少，并产生了学习行为障碍。使用电生理学方法检测 LPL 缺乏小鼠的突触功能，发现与正常对照组相比，LPL 缺乏小鼠自发释放减少，突触前的可塑性也受到影响，并且这种功能改变也是由于突触前囊泡的减少造成的。根据这些发现可以推测出 LPL 参与突触小泡的内吞外排，维持神经功能的动态稳态。90mM K+刺激后以 FM1-43荧光染料进神经元内的速度代表小泡内吞的状态，染色发现 LPL缺乏神经元的内吞速度比正常神经元较慢。这揭示了 LPL 可能通过影响突触小泡的内吞来调控突触功能，但其影响突触小泡内吞的具体机制仍不清楚，需要继续深入研究。 . 另外,我们还发现在高表达APP/PS1的 wt-7细胞中，再转入带有不同LPL突变体的腺病毒，检测了LPL酶活性。发现Ser447X组细胞内 LPL活性最高，野生型组次之，Ile194Thr组 LPL活性进一步降低，GFP为阴性对照。此研究初步构建了不同 LPL活性的质粒，为进一步的质粒构建提供了材料。在 wt-7 细胞预实验中，转入不同活性 LPL腺病毒，48 小时后，检侧培养基中Aβ40/42 蛋白水平，发现 LPL 高活（Ser447X）组 Aβ40/42 水平降低，LPL 低活（Ile194Thr）组 Aβ40/42水平升高，其机制需进一步研究。我们正在阐明FoxO/LPL/ Aβ之间的分子调控对老年退行性疾病所致的认知障碍的影响及其作用机制，将为AD防治开辟一条新的思路。