线粒体ROS活化NLRP3炎症小体启动白癜风免疫损伤的作用及机制研究

Vitiligo is characterized by depigmention as a consequence of local melanocyte loss. Despite the fact that its etiology is not fully understood, vitiligo is believed to be caused by an autoimmune-mediated destruction of epidermal melanocytes mediated by CD8+T cells, which is triggered by excessive mitochondria reactive oxygen species (mtROS) in keratinocyte. However, how the mtROS trigger the autoimmune process remains unclear. Our previous data show that mtROS in keratinocytes could induce chemokine CXCL16 expression and contribute to skin recruitment of CD8+T cells in vitiligo, accompanied by upregulation of IL-1β. These data,together with latest reported studies suggested that NLRP3 inflammasome positively activited by mtROS leads to secretion of IL-1β and induces immune cell migration, consequently promoting antigen presentation and enhancing T cell effector function. Thus, NLRP3 inflammasome is undoubtedly a crucial factor which interacts mtROS and immune destruction. We therefore infer that mtROS may activate NLRP3 inflammasome and promote CD8+T cells to eradicate MC. This study aims to construct NLRP3 inflammasome activition/deficient model in vitro and in vivo, elucidating the mechanism of mtROS-autoimmunity-mediated melanocyte loss in vitiligo pathogenesis.

白癜风发病机制不明，CD8+T细胞介导的免疫损伤是黑素细胞(MC)破坏的主要效应环节，角质形成细胞线粒体活性氧簇（mtROS）可能参与启动这一过程，但机制不清。我们一直致力于mtROS与白癜风发病机制的研究，近来发现角质形成细胞mtROS可诱导趋化因子CXCL16表达，促进CD8+T细胞迁移，同时还发现皮损局部IL-1β升高。最新研究表明，mtROS可激活NLRP3炎症小体，释放IL-1β，促进抗原提呈、T细胞趋化及效应功能，提示NLRP3炎症小体可能是mtROS激活CD8+T细胞介导的免疫损伤的关键环节。然而，NLRP3炎症小体如何影响白癜风的发生和发展，亟待阐明；此外，NLRP3炎症小体在白癜风mtROS作用下激活免疫反应的分子机制，也是尚待明确的重要问题。因此，本研究拟在分子、细胞、组织和动物水平系统阐释mtROS激活NLRP3炎症小体促进MC免疫杀伤的具体机制，丰富白癜风发病机制。

氧化应激启动异常免疫应答导致白癜风黑素细胞损伤，角质形成细胞对氧化应激下白癜风皮肤局部免疫微环境发挥重要调控作用。NLRP3炎症小体是角质形成细胞中感知外源氧化应激进而启动固有免疫应答的重要调控者，但其在白癜风发病机制中的作用及功能机制尚不清楚。本研究我们旨在阐明白癜风患者角质形成细胞中NLRP3炎症小体的活化机制及其对白癜风异常免疫应答的调控作用。我们首先鉴定了白癜风患者皮损周及外周血中NLRP3炎症小体活化情况，并分析了其与疾病活动性以及治疗的关系；进一步在体外角质形成细胞中，阐明氧化应激诱导NLRP3炎症小体活化的具体机制；最后分析角质形成细胞中NLRP3炎症小体如何与白癜风患者CD4+、CD8+ T细胞cross talk促进细胞免疫应答。我们首次观察到白癜风患者皮损周NLRP3炎症小体活化，且患者外周效应分子IL-1β表达水平与疾病活动性及治疗预后均显著相关；进一步在体外角质形成细胞中，首次阐明了氧化应激可激活NLRP3炎症小体活化所需的第一和第二信号，证实TRPM2介导线粒体Ca2+内流是氧化应激激活NLRP3炎症小体活化的重要机制。通过构建角质形成细胞上清与白癜风患者免疫细胞共孵育模型，发现氧化应激下白癜风角质形成细胞中TRPM2依赖的NLRP3炎症小体活化通过调控CXCL16-CXCR6和CXCL10-CXCR3趋化信号，促进白癜风患者CD8+ T细胞向皮肤迁移的能力，并促进白癜风患者CD4、CD8+ T细胞活化及分泌效应因子也发挥重要调控作用。本项目研究证实，氧化应激诱导角质形成细胞中TRPM2依赖的NLRP3炎症小体活化，通过其效应分子IL-1β与受体IL-1R结合，调控白癜风患者T细胞迁移、活化及免疫功能。揭示了角质形成细胞中NLRP3炎症小体白癜风异常免疫应答中的重要作用，对未来开发靶向TRPM2或NLRP3炎症小体的白癜风治疗策略具有重要意义。

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