miR-196a-2T>C遗传变异影响TYRP1基因转录后调控机制及与白癜风发生危险性的研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
30972528
项目类别：
面上项目
资助金额：
31.0万
负责人：
李春英
依托单位：
中国人民解放军第四军医大学
学科分类：
H3010.非传染病流行病学
结题年份：
2012
批准年份：
2009
项目状态：
已结题
起止时间：
2010-01-01 至2012-12-31

项目参与者：
李强；万毅；王雷；刘玲；李凯；坚哲；刘影；
关键词：
TYRP1基因遗传变异白癜风转录后调控 miR-196a-2

项目摘要

白癜风是一种常见并且严重危害患者身心健康的顽固皮肤病，病因和发病机理不明。酪氨酸酶相关蛋白1(TYRP1）是黑素细胞特异性表达并发挥重要功能的蛋白，研究表明TYRP1表达异常可引起黑素细胞氧化损伤乃至死亡，与白癜风的发生密切相关。我们初步分析和预试验结果提示miR-196a-2T>C 是中国人群中常见多态性，可能通过影响其与TYRP1基因3'-UTR特异性结合而干扰TYRP1基因转录后翻译抑制调控，进而参与白癜风的发生发展。本项目将采用分子流行病学病例-对照研究方法，探讨miR-196a-2T>C基因多态性与白癜风易感性的关系。在此基础上，运用分子生物学方法，从体外及体内水平探讨miR-196a-2T>C干扰TYRP1基因转录后翻译调控的可能机制，从功能学角度进一步验证流行病学宏观研究结果，为阐明TYRP1基因参与白癜风发病机制提供理论依据，并为白癜风预防、治疗、新药研发等提供重要参考。

结项摘要

白癜风是一种常见的皮肤病，病因不明。在全球范围，白癜风的患病率约为0.5-4％。黑素细胞受损的启动及其进程是多种遗传学和表遗传学改变积累所致细胞调节和生长失控的多阶段复杂过程，是环境因素和遗传因素共同作用的结果，而与此相关的基因遗传变异则决定个体罹患白癜风的易感性。研究表明氧化应激导致的H2O2是白癜风黑素细胞破坏的重要原因。酪氨酸酶相关蛋白1(TYRP1）是黑素细胞特异性表达并发挥重要功能的蛋白，TYRP1表达异常可引起黑素细胞氧化损伤乃至死亡，与白癜风的发生密切相关。. 我们初步分析和预试验结果提示miR-196a-2T>C 作为中国人群中常见多态性，可能通过影响其与TYRP1基因3'-UTR特异性结合而干扰TYRP1基因转录后翻译抑制调控，进而参与白癜风的发生发展。在此基础上，我们通过本项目研究首先在大样本的白癜风病例-对照研究中发现具有miR-196a2 CC基因型的个体与TT和TC的联合基因型相比白癜风的发病易感性降低，miR-196a2 SNP rs11614913 T>C 可降低白癜风易感性。miR-196a2 CC基因型的保护作用在年龄大于20岁、女性、散发型白癜风、无白癜风家族史、不伴有其它自身免疫性疾病、病史不超过1年的患者中更为显著。进一步的功能学研究发现：miR-196a2 SNP rs11614913 T>C C等位基因可降低黑素细胞的早期凋亡率，对黑素细胞凋亡具有保护作用；TYRP-1是miR-196a2的靶基因，当miR-196a2成熟区rs1164913位点为C时，miR-196a2可能更为有效地与靶基因TRP-1的结合，从而在转录后水平调控靶基因表达。miR-196a2 SNP rs11614913 T>C能通过抑制TRP-1的表达减少黑素细胞中黑素合成含量，并且降低黑素细胞中ROS 水平，进而保护黑素细胞的损伤。. 本项目率先以miR-196a-2C>T多态性为切入点，在流行病学病例对照研究的基础上进行功能学研究，通过探讨miR-196a-2C>T多态性对TYRP1基因转录后翻译抑制调控的影响，进一步揭示TYRP1基因参与白癜风发生发展的生物学机制，具有较好的创新性。本项目既是宏观和微观研究的有机结合，也是预防医学与临床医学学科的交叉融合，丰富和完善了白癜风的分子机制研究。