白癜风血浆microRNA潜在标志物筛选及调控机制研究

白癜风是一种常见并且严重危害患者身心健康的顽固皮肤病，病因和发病机理不明，其主要病理特征是皮损部位黑素细胞的消失。在全球范围，白癜风的患病率约为0.5~4％，无明显种族、性别差异，近年其发病呈现逐渐上升的趋势。预防和探索个体化的治疗方案是白癜风疾病控制未来的主要方向，与个体罹患白癜风的易感性、治疗反应及与疾病进程和预后相关的分子标志物的研究也日渐成为热点。近年研究发现循环中存在着大量循环的miRNA，不同的疾病状态miRNA表达谱也不同，而在正常人群中血清miRNA则很稳定，提示血清miRNA可作为新的疾病标志物，成为疾病发生机制研究的一个新的切入点，有望应用于疾病的机理研究、临床诊断及治疗。本课题组前期研究发现，白癜风患者血清miR-25的表达显著高于正常对照，且通过生物信息学预测发现：在色素细胞发育、分化和功能调节中发挥关键性作用的MITF基因可能是miR-25的靶基因，已有研究证实黑素细胞中MITF的表达减少与黑素细胞功能障碍或数量减少相关，强烈提示血清miRNA可作为研究白癜风患病风险的潜在标志物，并可能以调节关键分子表达的方式参与疾病发生与进展。. 本课题采用分子流行病学病例-对照研究方法，大规模筛选并分期验证白癜风患者血清及皮损区microRNAs表达谱及表达水平存在稳定改变，证实miR-25等白癜风潜在分子标志物的表达与疾病的发生及活动性相关。在此基础上，体外实验证实异常表达的miR-25通过对相应靶基因MITF转录后抑制，促进黑素细胞凋亡和功能障碍，此外，miR-25抑制角质形成细胞中生长因子SCF和bFGF的表达和分泌，弱化角质形成细胞在氧化应激环境中对黑素细胞的旁分泌保护作用。最后，我们发现氧化应激可抑制白癜风中DNMTs的表达，导致miR-25启动子区的去甲基化，上调miR-25的表达水平，初步探索了白癜风microRNA表达谱异常的原因。. 本项目全面评估白癜风miRNAs表达谱的改变，并运用分子生物学方法，从体外及体内水平进一步探讨miR-25及其他候选miRNA对靶基因转录后翻译调控的机制，从功能学角度进一步验证流行病学研究结果，是宏观和微观研究的有机结合，也是预防医学与临床医学学科的交叉融合，具有较好的创新性。为阐明白癜风的发病机制提供理论依据，并为白癜风预防、治疗、新药研发等提供重要参考。