课题基金基金详情
低剪切应力促As新机制:DNA羟甲基酶TET2-/-引发血管内皮细胞焦亡
结题报告
批准号:
31870937
项目类别:
面上项目
资助金额:
59.0 万元
负责人:
危当恒
依托单位:
学科分类:
C1001.生物力学与生物流变学
结题年份:
2022
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
姜淼、张敏、刘慧婷、彭文夕、谭利兰、陈金娜、肖晨
国基评审专家1V1指导 中标率高出同行96.8%
结合最新热点,提供专业选题建议
深度指导申报书撰写,确保创新可行
指导项目中标800+,快速提高中标率
客服二维码
微信扫码咨询
中文摘要
低剪切应力诱发血管内皮细胞(ECs)炎症是动脉粥样硬化(As)的重要环节,但其调控机制尚不清楚。新近研究提示,焦亡(促炎性程序性细胞死亡)是剪切应力敏感的生物学过程并贯穿As病变进程。本项目前期研究发现,低剪切应力下调ECs DNA羟甲基酶TET2表达,TET2 shRNA抑制琥珀酸脱氢酶B(SDHB)表达并促ECs焦亡。综合文献和前期实验,我们推测“TET2-/-引发ECs焦亡,介导低剪切应力促As”。 本课题将采用低剪切应力apoE-/-小鼠模型及平行平板流动腔系统,探讨低剪切应力下TET2表达与ECs焦亡的关系;再基于基因芯片及生物信息学预测结果,结合基因转染、CRISPR/Cas9、氨基酸定点突变、质谱等方法和技术,从“SDHB-琥珀酸/GPR91-NLRP3”通路探讨和验证TET2-/-引发焦亡的分子机制。本研究将拓宽对As生物力学机制的认识,为As的有效防治提供新策略和靶点。
英文摘要
The activation and inflammatory phenotype of vascular endothelial cell induced by low shear stress is an important step of atherosclerosis (As), but its potential regulatory mechanisms are not fully explored. Recent studies showed that pyroptosis (proinflammatory cell programmed death) is a mechanical response biological process and exists throughout the initiation and progression of As. Our previous study showed that low shear stress downregulates endothelial cell DNA hydroxymethylase TET2 expression. Moreover, the succinate dehydrogenase (SDH) expression was inhibited and pyroptosis was promoted in TET2 shRNA-treated endothelial cell. Combination with literatures and previous experiments, we propose that TET2-/- induces ECs pyroptosis, which mediates the low shear stress-promoted As. In this study, we first use the low shear stress apoE-/- mice model and parallel plate flow chamber system to explore the relationship of TET2 endothelial cell pyroptosis under low shear stress. Then, based on the gene Chip and prediction of bioinformatics, “SDHB-succinate/GPR91-NLRP3” pathway was detected to explore the regulative mechanism of TET2-/- on endothelial cell pyroptosis via gene transfection, CRISPR/Cas9, amino acid site-directed mutagenesis and mass spectra technologies. The accomplish of this study will broaden the understanding of the biomechanical mechanism of As and provide new strategies and targets for the effective prevention and control of As.
低剪切应力诱发血管内皮细胞炎症是动脉粥样硬化发生、发展的重要环节,但其调控机制尚不清楚。我们的研究表明,焦亡(促炎性程序性细胞死亡)是剪切应力敏感的生物学过程,低剪切应力促血管内皮细胞焦亡。机制上,低剪切应力下调血管内皮细胞TET2的表达,从而通过SDHB途径促血管内皮细胞内三羧酸循环重要的代谢中间体-琥珀酸的蓄积,上调其特异性受体GPR91的表达及活性,激活PKC信号通路,介导NLRP3 295位点丝氨酸磷酸化修饰,促血管内皮细胞焦亡。外源性补充琥珀酸类似物促高脂饮食apoE-/-小鼠循环血液中琥珀酸含量增加,加剧动脉粥样硬化病变;内皮细胞特异性GPR91 shRNA慢病毒减轻高脂饮食apoE-/-小鼠动脉粥样硬化病变,这些结果表明低剪切应力通过“TET2-琥珀酸/GPR91-PKC-NLRP3”途径促血管内皮细胞焦亡及动脉粥样硬化病变。NLRP3的295位丝氨酸磷酸化修饰为NLRP3炎症小体激活的重要途径;干预琥珀酸/GPR91 信号通路以及焦亡可能为有效防治动脉粥样硬化病变提供新的策略。. 此外,代谢组学的结果表明,TET2 shRNA组血管内皮细胞的N-乙酰-L-赖氨酸含量明显降低,SDHB过表达血管内皮细胞羟脯氨酸的含量明显降低;蛋白组学的结果表明,GPR91过表达血管内皮细胞差异表达的基因主要集中在流动剪切应力与动脉粥样硬化等生物学过程,其结构域重要集中在伴侣蛋白TCP-1家族,差异表达的蛋白主要为核蛋白,多组学深入探讨TET2-SDHB-琥珀酸/GPR91途径在动脉粥样硬化硬化中的作用及其调节机制,将进一步拓展动脉粥样硬化的力学调控机制。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.2174/0929867328666210806105246
发表时间:2022
期刊:Current Medicinal Chemistry
影响因子:--
作者:Yamin Liang;Yanmei Chen;Lu Li;Shulei Zhang;Jinyan Xiao;Dangheng Wei
通讯作者:Dangheng Wei
Mitophagy: Critical Role in Atherosclerosis Progression
线粒体自噬:在动脉粥样硬化进展中的关键作用
DOI:10.1089/dna.2022.0249
发表时间:2022-08-26
期刊:DNA AND CELL BIOLOGY
影响因子:3.1
作者:Chen, Yanmei;Qin, Wenhua;Wei, Dangheng
通讯作者:Wei, Dangheng
DOI:10.1089/dna.2021.0623
发表时间:2021
期刊:DNA and Cell Biology
影响因子:--
作者:Yamin Liang;Lu Li;Yanmei Chen;Shulei Zhang;Zhaozhi Li;Jinyan Xiao;Dangheng Wei
通讯作者:Dangheng Wei
Succinate: A Novel Mediator to Promote Atherosclerotic Lesion Progression
琥珀酸:促进动脉粥样硬化病变进展的新型介质
DOI:10.1089/dna.2021.0345
发表时间:2022
期刊:DNA and Cell Biology
影响因子:3.1
作者:Shulei Zhang;Yamin Liang;Lu Li;Yanmei Chen;Peng Wu;Dangheng Wei
通讯作者:Dangheng Wei
Trimethylamine N-oxide promotes apoE-/- mice atherosclerosis by inducing vascular endothelial cell pyroptosis via the SDHB/ROS pathway
N-氧化三甲胺通过SDHB/ROS途径诱导血管内皮细胞焦亡,促进apoE∧/∪小鼠动脉粥样硬化
DOI:10.1002/jcp.29518
发表时间:2020-02-03
期刊:JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY
影响因子:5.6
作者:Wu, Peng;Chen, JinNa;Yin, WeiDong
通讯作者:Yin, WeiDong
低剪切应力促As 新机制:G 蛋白偶联受体 GPR91介 导血管内皮细胞铁死亡
  • 批准号:
    2024JJ5338
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    0.0万元
  • 批准年份:
    2024
  • 负责人:
    危当恒
  • 依托单位:
低剪切应力促内皮间质转化的新机制:TET2-/-/ATP5A1介导线粒体代谢重编程
  • 批准号:
    2020JJ4076
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    0.0万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    危当恒
  • 依托单位:
DNA羟甲基化酶TET2负性调控内皮-间质转化的力学生物学机制研究
  • 批准号:
    31670962
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    62.0万元
  • 批准年份:
    2016
  • 负责人:
    危当恒
  • 依托单位:
血管内皮细胞自噬的剪切应力调控及其在As中的作用研究
  • 批准号:
    81370378
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    75.0万元
  • 批准年份:
    2013
  • 负责人:
    危当恒
  • 依托单位:
Cathepsin L在异常剪切应力诱发AS形成中的作用机制研究
  • 批准号:
    30800449
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    20.0万元
  • 批准年份:
    2008
  • 负责人:
    危当恒
  • 依托单位:
国内基金
海外基金