Treg细胞功能失调和Th17细胞大量持续存在是类风湿关节炎发病的两大重要机制。本课题组研究发现TNFa不仅降低Treg细胞磷酸化FOXP3表达水平，还破坏Treg细胞抑制功能，同时又能促进Th17细胞的增殖，提示TNFa是类风湿关节炎发病机制的中心环节。但TNFa如何影响磷酸化FOXP3表达和作用于Treg/Th17细胞的分子机制尚不明确。本课题从三方面展开研究阐明该科学问题：① 研究TNFa下调Treg细胞FOXP3磷酸化的分子机制；② 研究TNFa增强Th17细胞分化的作用机理；③ 研究TNFa打破Treg细胞和Th17细胞平衡的机制。在本研究中，我们首次发现FOXP3 S418位点磷酸化能调节FOXP3转录活性和增强Treg细胞抑制功能，并首次阐明类风湿关节炎TNFa通过促进Treg细胞蛋白磷酸酶1（PP1）的表达和活性，导致Treg细胞FOXP3 S418位点脱磷酸化，从而损伤Treg细胞功能的分子机制。其次，我们首次阐明TNFa不仅能通过刺激CD14+细胞分泌IL-6和IL-1b间接促进Th17细胞分化，还能通过损伤Treg细胞功能失去其对Th17细胞增殖的抑制，导致类风湿关节炎关节腔中大量Th17细胞的累积。研究结果首次阐明TNFa打破Treg细胞与Th17细胞平衡的新机制，完善和更新FOXP3蛋白水平决定Treg细胞功能的理论，从全新视角阐明类风湿关节炎发病机制，为探索类风湿关节炎免疫干预新靶点提供了理论基础。