他克莫司与雷帕霉素调控不同作用靶点在肾移植受者TFH和Tregs平衡偏移与慢性移植物失功中的机制研究

Renal recipients need long-term immunosuppressant to prevent from allograft rejection. Tacrolimus (FK506) and rapamycin (RAPA)are two common immunosuppressant, each of which has different targets. Our group previously found that the imbalance of Th17/Tregs existed in renal recipients taking FK506 and in such patients, the occurrence rate of CAD is much higher. Recent studies found that follicular T helper cell (TFH) played pivotal role in B cell differentiation and antibody related CAD. Our current project aims to explore the mechanisms of FK506 and Rapamycin regulating Tregs/TFH balance from the perspective of humoral immunity. We postulate that FK506 suppresses Tregs through IL-2/STAT5/Blimp-1 signaling pathway and promotes skewed Tfh differentiation. The Tfh cell would help B cell produce donor-specific antibody and incur the onset of CAD in renal recipients, which is detrimental to the development and maintenance of immune tolerance. Additionally, we speculate that RAPA promotes the proliferation of Tregs through suppressing ICOS-PI3K/Akt/mTOR, and inhibits the differentiation of Tfh, rendering the balance skewing toward Tregs secretion. Accordingly, immune tolerance can be well induced and CAD can be effectively prevented. Therefore, current project aims to clarify the difference of immune tolerance between the two immunosuppressants and the pathogenesis of CAD after transplantation, from both cellular and humoral immunity perspectives.

肾移植后需要长期使用免疫抑制剂避免移植物排斥反应的发生。两类常用的免疫抑制剂他克莫司（FK506）以及雷帕霉素（RAPA）的作用靶点不同，我们课题组的前期研究发现使用FK506的肾移植受者存在Th17/Tregs细胞的失衡。近期研究发现TFH在参与B细胞的分化以及抗体相关的慢性移植物失功（CAD）中起到了重要作用。本课题主要从体液免疫的角度研究不同免疫抑制剂FK506以及RAPA对Tregs/TFH细胞的调节机制。推测FK506通过IL-2/STAT5/Blimp-1途径抑制Tregs，促进TFH，辅助B细胞产生抗体，与体内失衡的细胞免疫一起引发CAD；推测RAPA通过抑制ICOS-PI3K/Akt/mTOR通路，促进Tregs的增殖，抑制TFH的分化，有效的防止CAD的发生。本课题从细胞及体液免疫两个方面阐述不同免疫抑制剂作用下移植受者体内免疫状态的差异以及移植后CAD发病的机制。

肾移植后需要长期使用免疫抑制剂避免移植物排斥反应的发生。两类常用的免疫抑制剂他克莫司（TAC）以及雷帕霉素（RAPA）的作用靶点不同，本课题组的前期研究发现使用TAC的肾移植受者存在Th17/Tregs细胞的失衡。近期研究发现Tfh在参与B细胞的分化以及抗体产生中起到了重要作用，Tregs可进一步分化为Tfr细胞，特异性抑制Tfh细胞分化，后续研究中更加重点从体液免疫的角度研究TAC和RAPA对Tfh/Tfr细胞的调节机制。.通过TAC和RAPA对肾移植受者体内Tfh和Tfr细胞，STAT蛋白以及IL-6水平的免疫调节研究，首次从临床角度阐明了TAC或RAPA对肾移植受者体内Tfh和Tfr细胞的表达与免疫调节会出现不同的作用。TAC组Tfh细胞和CD4+CXCR5+STAT3+ T细胞显著高于RAPA组，且两群细胞之间呈显著正相关关系，提示TAC组升高的Tfh细胞可能与信号转导和转录激活分子STAT3活性增加密切相关。RAPA比TAC对Tfh细胞的抑制效应更明显，提示RAPA的免疫抑制效应可能更有利于抑制供者特异性抗体的产生。细胞实验显示，在较低浓度范围TAC以及RAPA均可以明显抑制Tfh细胞，而RAPA的抑制效能更好，然而不能抑制所有的Tfh细胞，部分有功能的Tfh细胞存活下来。但是TAC治疗的移植受者体内Tfh细胞表现升高，体内和细胞实验两者的差异主要由于肾移植受者使用免疫抑制药物较复杂，而不仅仅使用TAC以及RAPA两种药物，其次本次研究的病例数较少，需要在后续研究中进一步验证。.通过对比移植肾功能稳定和失功（CAD）的肾移植受者外周血Tfh和Tfr细胞水平发现，Tfh与Tfr细胞间的平衡偏移，以Tfh细胞活跃为特征，Tfh相关特征性分子表达异常与CAD的发生相关。Tfh与Tfr细胞平衡偏移与cABMR的发生密切相关，cABMR受者组Tfr细胞功能降低导致Tfh细胞功能活跃，Tfh细胞在参与抗体介导的排斥反应中发挥着关键的免疫效应作用。临床动态观察肾移植受者体内Tfh细胞的水平，控制Tfh细胞的异常活跃，维持Tfh和Tfr细胞的动态平衡，将有助于维持移植肾功能稳定和减少cABMR的发生。

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