β2肾上腺素受体自身抗体在慢性阻塞性肺疾病气道重构中的作用

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基本信息

  • 批准号：
    81470235
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    贺蓓
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    H0105.慢性阻塞性肺疾病
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Chronic inflammation and airway remodeling are important basis in the airflow obstruction progression of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). In recent years, with lymphoid follicle in the lung tissue and Anti-autoantigen antibodies in serum were detected in COPD patients, humoral immunity has been given more attention. In our current study, the anti-β2-adrenergic receptor autoantibodies (β2-AAbs) level was increased in the serum from COPD patients and related to clinical symptom aggravation. Furthermore, β2-AAbs level rose with increased time in the rats exposed to cigarette smoking. In vitro study, we found that β2-AAbs may have agonists-like effect . Based on our former work, this project will determine β2-AAbs changes in the pathogenesis of COPD and its relationship with disease progression, clarify the effect of β2-AAbs on airway remodeling and related molecular mechanism. Clinical treatment response in subgroups of COPD patients with different β2-AAbs level will be included also. This study will enrich the recognition of COPD inflammation, and provide the experimental basis for the individual treatment to COPD patients.
慢性炎症反应和气道重构是慢性阻塞性肺疾病（COPD）气流受限进行性发展的重要基础。近年来随着对COPD患者肺组织中淋巴滤泡和血清中多种自身抗体的发现, 体液免疫在COPD炎症反应中的作用受到更多关注。我们的前期研究发现，在COPD患者血浆中抗β2肾上腺素受体自身抗体（β2-AAbs）水平升高，且与临床症状恶化显著相关。进一步研究证实，香烟烟雾暴露大鼠血清β2-AAbs水平随熏烟时长升高，其高峰出现早于气流受限。体外研究发现β2-AAbs可能具有类激动剂样作用。本项目拟在前期研究基础上，通过动物模型和体外研究确定在COPD病理过程中β2-AAbs的变化及其与疾病进展的关系，阐明β2-AAbs对COPD气道重构的影响及其信号通路相关分子机制，同时采用小样本临床研究，观察β2-AAbs水平不同的患者对不同临床治疗的反应，此研究将丰富对COPD炎症反应的认识，并为COPD个体化治疗提供实验依据。

结项摘要

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是以不完全可逆气流受限为主要特征的呼吸系统疾病，发病机制复杂，其气流受限的主要原因是小气道重构和肺气肿，主要病理改变是气道壁增厚，炎症细胞浸润，气道平滑肌增生肥大和和细支气管周围纤维化。近年来，自身抗体在慢阻肺中的作用受到较多关注，自身抗体可参与抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应，也可与自身抗原结合发挥病理生理作用。而本课题组研究发现，慢阻肺患者血清中抗β2-肾上腺素受体自身抗体（β2-AAbs）水平升高，升高的β2-AAbs与慢阻肺患者肺功能和活动耐力下降有关；在香烟烟雾暴露的大鼠模型中，β2-AAbs水平升高且随着暴露时间的延长而逐渐增加，并伴随气道平滑肌增生和炎症细胞浸润加重，且早于肺功能下降；β2-AAbs刺激促进气道平滑肌细胞增殖，此过程可被ERK抑制剂PD98059和Akt抑制剂LY294002抑制，也可被β2-AR ECL2多肽和β2-AAbs预孵育抑制；β2-AAbs可使ERK1/2和Akt磷酸化激活，这种激活作用可以被β2-AR ECL2多肽和β2-AAbs预孵育所抑制，也可被Si-RNA介导的β2-AR敲减所抑制，提示β2-AAbs通过β2-AR激活ERK1/2和Akt，促进气道平滑肌细胞增殖。但β2-AAbs引起的气道平滑肌细胞增殖和ERK磷酸化不能被β2-AR拮抗剂普萘洛尔和ICI118551所抑制；气道平滑肌细胞中β2-AAbs能够激活cAMP，提示β2-AAbs能够对受体发挥类激动剂作用，β2-AAbs可引起PKA底物VASP的磷酸化，提示β2-AAbs可激活经典的cAMP-PKA通路。本研究还发现β2-AAbs刺激引起cAMP显著增加，但其激活程度低于β2-AR激动剂ISO；PKA底物VASP磷酸化水平也低于ISO。另外，β2-AAbs引起的ERK1/2磷酸化晚于ISO引起的ERK1/2磷酸化，且不能被PKA抑制剂抑制，可被Si-RNA介导的β-arrestin1敲减所抑制，提示二者介导的ERK1/2磷酸化具有不同信号通路，β2-AAbs引起的ERK1/2磷酸化可能由cAMP-PKA不依赖的、β-arrestin依赖的方式介导。总之，本研究首次发现并提出：慢阻肺中β2-AAbs与肺功能下降相关，慢阻肺中升高的β2-AAbs可通过β-arrestin依赖的ERK1/2激活来介导气道平滑肌增殖。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Increased circulating β(2)-adrenergic receptor autoantibodies are associated with smoking-related emphysema.
循环β(2)-肾上腺素能受体自身抗体增加与吸烟相关的肺气肿有关
  • DOI：
    10.1038/srep43962
  • 发表时间：
    2017-03-06
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Hu JY;Liu BB;Du YP;Zhang Y;Zhang YW;Zhang YY;Xu M;He B
  • 通讯作者：
    He B
Fetuin-B (FETUB): a Plasma Biomarker Candidate Related to the Severity of Lung Function in COPD.
胎球蛋白-B (FETUB)：与 COPD 肺功能严重程度相关的血浆候选生物标志物
  • DOI：
    10.1038/srep30045
  • 发表时间：
    2016-07-22
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Diao WQ;Shen N;Du YP;Liu BB;Sun XY;Xu M;He B
  • 通讯作者：
    He B
Identification of thyroxine-binding globulin as a candidate plasma marker of chronic obstructive pulmonary disease.
甲状腺素结合球蛋白作为慢性阻塞性肺病候选血浆标志物的鉴定
  • DOI：
    10.2147/copd.s137806
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    International journal of chronic obstructive pulmonary disease
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Diao W;Shen N;Du Y;Sun X;Liu B;Xu M;He B
  • 通讯作者：
    He B
Symptom-related sputum microbiota in stable chronic obstructive pulmonary disease.
稳定的慢性阻塞性肺疾病中与症状相关的痰菌群。
  • DOI：
    10.2147/copd.s167618
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    International journal of chronic obstructive pulmonary disease
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Diao W;Shen N;Du Y;Erb-Downward JR;Sun X;Guo C;Ke Q;Huffnagle GB;Gyetko MR;He B
  • 通讯作者：
    He B
Characterization of throat microbial flora in smokers with or without COPD.
患有或不患有慢性阻塞性肺病的吸烟者喉咙微生物菌群的特征
  • DOI：
    10.2147/copd.s140243
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    International journal of chronic obstructive pulmonary disease
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Diao W;Shen N;Du Y;Qian K;He B
  • 通讯作者：
    He B

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    贺蓓
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  • 通讯作者：
    贺蓓
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  • 发表时间：
    2019-10
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    王娟;贺蓓
  • 通讯作者：
    贺蓓

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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