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不同剪切力经P4Hα1/MT1-MMP调控胶原纤维合成和降解与斑块易损性的关系及作用机制

批准号：
30970709
项目类别：
面上项目
资助金额：
32.0 万元
负责人：
张梅
依托单位：
山东大学
学科分类：
生物力学与生物流变学
结题年份：
2012
批准年份：
2009
项目状态：
已结题
项目参与者：
陈良、赵同、丁士芳、朱清、胡晓波、张科、李晓楠、李璇
关键词：
剪切力易损斑块膜型基质金属蛋白1脯氨酰4-羟化酶

项目摘要

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项目成果

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中文摘要
明确力学诱导斑块易损性的机制，对于防止心脑血管事件的发生具有重要的理论和临床意义。通过动脉粥样硬化力学动物模型观察不同剪切力作用下P4Hα1和MT1-MMP及其底物胶原纤维的变化,在体内观察不同剪切力对斑块易损性的影响；应用不同的力学负荷观察内皮细胞P4Hα1和MT1-MMP/TIMP表达的变化及其对胶原纤维合成/降解代谢的作用，通过药理学抑制剂结合基因沉默技术、EMSA和CHiP技术研究力学负荷的信号转导途径；通过血管培养观察不同剪切力作用下MT1-MMP/TIMP/P4Hα1及其底物的基因和蛋白质的表达。本研究从不同层次阐明易损斑块的胶原代谢与机械应力的关系，对明确易损斑块的形成机制具有重要的理论意义，为临床治疗提供新的思路和治疗靶点。
英文摘要
明确力学诱导斑块易损性的机制，对于防止心脑血管事件的发生具有重要的理论和临床意义。应用ApoE-/-小鼠颈动脉缩窄技术构建剪切力动物模型，我们发现低剪切力可以诱导MT1-MMP高表达，同时随着MT1-MMP表达升高，斑块易损性增加。体外内皮细胞培养发现低剪切力上调MT1-MMP的表达。应用药理学抑制剂以及siRNA干扰技术，发现整合素β1-FAK-ERK1/2- NF-κB信号转导途径参与了剪切力上调MT1-MMP表达过程。由此，低剪切力可能通过上调内皮细胞MT1-MMP表达，从而改变斑块易损性。同时将携带P4Hα1慢病毒局部转染至颈动脉缩窄部位，发现转染空病毒组斑块易损性明显比携带P4Hα1慢病毒组易损性增高。转染P4Hα1慢病毒组，胶原纤维I和III表达增加，这可能是P4Hα1降低斑块易损性的机制之一。应用牵张力刺激平滑细胞发现牵张力可以上调平滑肌细胞P4Hα1的表达，由此来调节胶原纤维的合成。总之，力学可以通过调节MT1-MMP/ P4Hα1的表达，影响斑块胶原纤维合成代谢过程，进而影响斑块易损性。本项目顺利完成上述内容，已发表标注基金号SCI论文4篇，同时培养博士研究生6名。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Interleukin 6 destabilizes atherosclerotic plaques by downregulating prolyl-4-hydroxylase α1 via a mitogen-activated protein kinase and c-Jun pathway.
DOI： --
发表时间： --
期刊： Archives of Biochemistry and Biophysics
影响因子：
作者： [Zhang Ke, Zhang Yun, Wang Xingli, Zhang Mei, Huang Xiaozhen, Li Xiaonan, Feng Min, Li Li, Cai Xiaojun, Zhang Cheng, Liu Xiaoling, Zhang Mingxiang, ]
通讯作者：
Velocity Vector Imaging of Longitudinal Mechanical Properties of Upstream and Downstream Shoulders and Fibrous Cap Tops of Human Carotid Atherosclerotic Plaque
人颈动脉粥样硬化斑块上下游肩部和纤维帽顶部纵向力学特性的速度矢量成像
DOI： 10.1111/echo.12005
发表时间： 2013-02-01
期刊： ECHOCARDIOGRAPHY-A JOURNAL OF CARDIOVASCULAR ULTRASOUND AND ALLIED TECHNIQUES
影响因子： 1.5
作者： [Huang, Xiao-Zhen, Wang, Zhi-Yun, Zhang, Mei]
通讯作者： Zhang, Mei
Interleukin 6 destabilizes atherosclerotic plaques by downregulating prolyl-4-hydroxylase 1 via a mitogen-activated protein kinase and c-Jun pathway.
白细胞介素 6 通过下调脯氨酰 4 羟化酶来破坏动脉粥样硬化斑块的稳定性
DOI： --
发表时间： --
期刊： Archives of Biochemistry and Biophysics
影响因子： 3.9
作者： [Zhang Ke, Zhang Yun, Wang Xingli, Zhang Mei, Huang Xiaozhen, Li Xiaonan, Feng Min, Li Li, Cai Xiaojun, Zhang Cheng, Liu Xiaoling, Zhang Mingxiang]
通讯作者： Zhang Mingxiang
Mechanical stretch modulates microRNA 21 expression, participating in proliferation and apoptosis in cultured human aortic smooth muscle cells.
机械拉伸调节 microRNA 21 表达，参与培养的人主动脉平滑肌细胞的增殖和凋亡。
DOI： 10.1371/journal.pone.0047657
发表时间： 2012
期刊： PloS one
影响因子： 3.7
作者： [Song Jt, Hu B, Qu Hy, Bi Cl, Huang Xz, Zhang M]
通讯作者： Zhang M
Dickkopf1调控一碳单位代谢关键酶SHMT2介导的内皮细胞功能紊乱参与肺动脉高压血管重构的作用与机制
  • 批准号：
    --
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55万元
  • 批准年份：
    2021
  • 负责人：
    张梅
  • 依托单位：
    山东大学
病理牵张力通过Dickkopf1调控平滑肌细胞功能的分子机制及对动脉粥样硬化的影响
  • 批准号：
    81970377
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万元
  • 批准年份：
    2019
  • 负责人：
    张梅
  • 依托单位：
    山东大学
病理剪切力介导的内皮细胞Dickkopf1的调控在内皮-平滑肌细胞间通讯中的作用及对动脉粥样硬化的影响
  • 批准号：
    81770439
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万元
  • 批准年份：
    2017
  • 负责人：
    张梅
  • 依托单位：
    山东大学
miR-124调节TNFα介导平滑肌细胞胶原合成酶P4Hα1表达机制及对斑块易损性的作用
  • 批准号：
    81470559
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    68.0万元
  • 批准年份：
    2014
  • 负责人：
    张梅
  • 依托单位：
    山东大学
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