基于肿瘤微环境的骨髓间充质干细胞与卵巢癌干细胞的关联研究及靶向治疗
批准号:
81072135
项目类别:
面上项目
资助金额:
32.0 万元
负责人:
高庆蕾
依托单位:
学科分类:
肿瘤治疗抵抗
结题年份:
2013
批准年份:
2010
项目状态:
已结题
项目参与者:
黄晓园、韩志强、夏曦、纪腾、陈彩虹、方海艳、胡问成、孟玉菡、李辅军
中文摘要
前期研究中课题组利用骨髓间充质干细胞(MSCs)的归巢特性,运载先期构建的新型选择性复制溶瘤病毒,静脉应用后能靶向聚集于肿瘤病灶,有效清除肿瘤原发及转移灶。然而,因何赋予MSCs归巢特性?MSCs归巢与肿瘤干细胞有无关联?能否应用MSCs的归巢特性开展针对肿瘤干细胞的靶向治疗,从而从源头解决制约肿瘤治疗进展的两大"瓶颈"――转移和耐药问题?本项目拟从反应实体瘤真实状况的肿瘤微环境出发,从干细胞间相互作用的独特视角,引入肿瘤微环境原代细胞培养和细胞因子芯片新技术,深入探索MSCs归巢的内在机制及细胞因子参与的信号通路;同时利用MSCs的归巢特性和肿瘤干细胞DNA损伤检测点活性较高的特点,以Chk1/2为靶点,以卵巢癌干细胞为突破口,从应用角度寻找一条有效清除肿瘤干细胞的新途径,从而达到探索肿瘤转移和耐药治疗新方法、解决腺病毒基因治疗关键技术障碍,最终实现靶向遏制肿瘤复发、转移和耐药的目的。
英文摘要
利用骨髓间充质干细胞(MSCs)的归巢特性,运载先期构建的新型选择性复制溶瘤病毒,静脉应用后能靶向聚集于肿瘤病灶,有效清除肿瘤原发及转移灶。然而,因何赋予MSCs归巢特性?MSCs归巢与肿瘤干细胞有无关联?能否应用MSCs的归巢特性开展针对肿瘤干细胞的靶向治疗,从而从源头解决制约肿瘤治疗进展的两大“瓶颈”――转移和耐药问题?. 本项目从反应实体瘤真实状况的肿瘤微环境出发,原代分离术中取得的配对高级别上皮性卵巢癌原发灶、腹水和转移灶标本,利用磁珠分选结合流式分选技术分离鉴定卵巢癌微环境中的卵巢癌干细胞(CD133+Integrin A6+)、肿瘤细胞(CD133-Integrin A6-)、成纤维细胞(CD90+)和肿瘤相关血管内皮细胞(CD31+);另一方面,原代分离、鉴定正常人骨髓间充质干细胞MSCs (CD44+CD105+),趋化实验结果表明,正是肿瘤微环境中的卵巢癌干细胞介导了MSCs的归巢。进而引入细胞因子芯片新技术,发现卵巢癌干细胞分泌的IL-6活化Stat3信号通路(IL-6-Stat3-MMP2/9)是诱导MSCs的归巢的主要因素,抑制该通路上游的IL-6R、中和抗体封闭IL-6或抑制Stat3表达均可有效阻断MSCs的归巢。在卵巢癌治疗方面,我们利用MSCs的归巢特性和肿瘤干细胞DNA损伤检测点活性较高的特点,以Chk1/2为靶点,以卵巢癌干细胞为突破口,通过MSCs携带前期构建的反义ADV-Chk1/2溶瘤腺病毒载体M2和M3,靶向卵巢癌干细胞DNA损伤检测点,体内实验证实MSCs携带的溶瘤腺病毒载体(M2、M3)能够聚集于肿瘤局部,下调卵巢癌干细胞p-Chk1/2的表达,从而有效清除卵巢癌干细胞,抑制肿瘤转移和耐药。. 本项目从应用角度探索了一条有效清除肿瘤干细胞,控制肿瘤转移和耐药治疗的新途径,解决了腺病毒基因治疗关键技术障碍,为最终实现靶向遏制肿瘤复发、转移和耐药的目的提供了理论支持。在项目执行期内,经费使用合理,除完成既定目标外还充实了研究内容,为所在实验室开创了卵巢癌微环境各组分原代细胞分离培养的新的技术平台。研究结果已发表SCI论文6篇,尚有4篇SCI文章待发表。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
登录
查看更多内容
DOI:
10.1016/j.bbrc.2013.02.085
发表时间:
2013-04
期刊:
Biochemical and biophysical research communications
影响因子:
3.1
作者:
[Jie Yang;Zhen Zeng;Jun-cheng Wei;Lijun Jiang;Quanfu Ma;Mingfu Wu;Xiao-yuan Huang;Shuangmei Ye;Ye Li;D. Ma;Q. Gao]
通讯作者:
Jie Yang;Zhen Zeng;Jun-cheng Wei;Lijun Jiang;Quanfu Ma;Mingfu Wu;Xiao-yuan Huang;Shuangmei Ye;Ye Li;D. Ma;Q. Gao
Silencing of the STAT3 signaling pathway reverses the inherent and induced chemoresistance of human ovarian cancer cells
STAT3 信号通路的沉默可逆转人卵巢癌细胞固有的和诱导的化疗耐药性。
DOI:
10.1016/j.bbrc.2013.04.087
发表时间:
2013-05-31
期刊:
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
影响因子:
3.1
作者:
[Han, Zhiqiang, Feng, Jing, Gao, Qinglei]
通讯作者:
Gao, Qinglei
Abrogation of constitutive Stat3 activity circumvents cisplatin resistant ovarian cancer
消除 Stat3 的组成型活性可避免顺铂耐药的卵巢癌。
DOI:
10.1016/j.canlet.2013.08.022
发表时间:
2013-12-01
期刊:
CANCER LETTERS
影响因子:
9.7
作者:
[Ji, Teng, Gong, Danni, Gao, Qinglei]
通讯作者:
Gao, Qinglei
DOI:
10.1007/s11596-012-1054-y
发表时间:
2012
期刊:
J Huazhong Univ Sci Technolog Med
影响因子:
--
作者:
[Chen C, Fang H, Rao Y, Wu P, He Y, Ma D, Gao Q]
通讯作者:
Gao Q
DOI:
--
发表时间:
2013
期刊:
Expert Opinion ON Investigational Drugs
影响因子:
作者:
[Gao, Qinglei, Lei, Ting, Ye, Fei, ]
通讯作者:
共 6 条
同源重组缺陷驱动POSTN+myCAF介导卵巢癌免疫抑制微环境的机制探索
-
批准号:82372928
-
项目类别:面上项目
-
资助金额:65万元
-
批准年份:2023
-
负责人:高庆蕾
-
依托单位:
转录因子C/EBPβ调控同源重组修复介导卵巢癌PARP抑制剂耐药的机制研究及靶向阻遏
-
批准号:82072889
-
项目类别:面上项目
-
资助金额:55.0万元
-
批准年份:2020
-
负责人:高庆蕾
-
依托单位:
Metastatic Units 介导卵巢癌腹腔转移的分子机制及靶向阻遏
-
批准号:81772787
-
项目类别:面上项目
-
资助金额:60.0万元
-
批准年份:2017
-
负责人:高庆蕾
-
依托单位:
转移调控因子GATA4表观调控卵巢癌转移相关基因的机制及靶向阻遏研究
-
批准号:81572570
-
项目类别:面上项目
-
资助金额:65.0万元
-
批准年份:2015
-
负责人:高庆蕾
-
依托单位:
线粒体肽NDDP4抑制卵巢癌恶性增殖机制及靶向阻遏研究
-
批准号:81372801
-
项目类别:面上项目
-
资助金额:70.0万元
-
批准年份:2013
-
负责人:高庆蕾
-
依托单位:
应用CTL运载肿瘤选择性复制腺病毒载体基因靶向遏制卵巢癌复发转移
-
批准号:30600667
-
项目类别:青年科学基金项目
-
资助金额:22.0万元
-
批准年份:2006
-
负责人:高庆蕾
-
依托单位:
国内基金
海外基金