课题基金基金详情
Brg1蛋白参与可卡因成瘾及其表观遗传学机制研究
结题报告
批准号:
81271467
项目类别:
面上项目
资助金额:
70.0 万元
负责人:
岑小波
依托单位:
学科分类:
H1004.物质依赖和其他成瘾性障碍
结题年份:
2016
批准年份:
2012
项目状态:
已结题
项目参与者:
扈正桃、卜迁、李燕、朱睿明、刘斌、邵雪
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中文摘要
药物成瘾的表观遗传学机制已成为国际研究热点。Brahma related gene 1 (Brg1)蛋白是一种重要的转录因子,参与关键性转录复合物(如SWI/SNF)构成,驱动ATP依赖的染色质重塑,从而调控多种基因转录调控。近年研究表明,Brg1参与c-fos、HDAC等基因转录调控。我们前期通过转录因子芯片与生物信息学研究,发现可卡因成瘾小鼠伏隔核Brg1表达水平显著降低,提示其可能作为一种染色质重塑的调控因子,参与可卡因成瘾形成。本课题在前期成果基础上,构建表达Brg1慢病毒载体,实施伏隔核定位注射,观察对可卡因所致成瘾行为与突轴可塑性的影响;系统研究Brg1如何调节下游信号通路、成瘾相关基因、染色质重塑、组蛋白的甲基化与乙酰化修饰。本课题从染色质重塑的新视野,系统研究Brg1参与可卡因成瘾的机制研究,这不仅丰富现有的成瘾表观遗传学机制学说,而且对可卡因成瘾的防治提供新策略。
英文摘要
Currently, the mechanism of epigenetic in cocaine-induced addiction has been one of the research focuses. Increasing studies have shown that chromatin remodeling may underlie cocaine addiction and synaptic plasticity. Brg1 is an ATP-dependent transcription factor, which can combine with transcriptional components and form key transcriptors like SWI/SNF. Recent studies show that Brg1 can regulate the expressions of c-fos and HDAC gene. Our previous Transcription Factor Array assay showed that Brg1 expression was significantly decreased in the nucleus accubens of cocaine-addicted mice. We deduce that Brg1 may anticipate cocaine addiction as a regulator of chromatin remodeling. In this study, lentivirus expressing Brg1 will be constrcuted, and then inject into nucleus accumbens to evaluate the effect on cocaine induced rewarding effect and locomotor activity. The downstream signalling and addiction-related genes and their methylation and acetylation are to be investigated. Overall, this study will study the cocaine addiction through chromatin remodeling mechanism. It not only helps to clarify the mechanisms of cocaine-induced addiction, but also helps to find a new therapeutics for cocaine addiction.
Brahma related gene 1(Brg1)是关键性转录复合物(如SWI/SNF)的重要组份之一,驱动ATP依赖的染色质重塑,从而调控多种基因转录。目前研究比较清楚、参与成瘾调控的表观因子包括组蛋白赖氨酸甲基化转移酶G9a、组蛋白赖氨酸去乙酰化酶、甲基化CpG结合蛋白2(MeCP2)等,但染色质重塑因子能否调控可卡因成瘾未见报道。本课题主要研究内容与结果如下:. (1)采用染色质重塑因子基因芯片筛查,发现可卡因成瘾小鼠伏隔核Brg1表达水平显著降低。采用荧光定量PCR、Westernbloting、免疫荧光等技术,研究发现可卡因成瘾小鼠伏隔核Brg1表达水平显著下降,但在纹状体、海马和前额皮质等三个脑区的表达没有显著变化,表明Brg1下调表达具有伏隔核脑区特异性。. (2)为研究伏隔核Brg1下调表达在可卡因成瘾中的作用,通过转基因手段构建Brg1高表达慢病毒,定位注射于小鼠伏隔核,观察对小鼠可卡因CPP神经行为的影响。神经行为学研究表明,伏隔核表达Brg1后,小鼠可卡因奖赏行为效应明显减弱,但对正常小鼠CPP无影响;伏隔核过表达Brg1可显著抑制可卡因的行为敏化效应,但对正常小鼠无影响。采用分子生物学技术确认外源Brg1的表达,表明减弱的可卡因奖赏行为与伏隔核Brg1过表达密切相关。. (3)采用染色质免疫共沉淀(ChIP)技术研究Brg1能否通过表观机制调控成瘾相关基因(Cdk5、P65/NFkB、Arc、FosB、LIMK、BDNF、CREB、CaMKII、Arg及APRT)的转录。结果表明,可卡因成瘾小鼠伏隔核脑区过表达Brg1,可明显增强Brg1在Creb、Cdk5和FosB基因启动子位点的结合,且这些靶基因mRNA的表达上调。该结果表明: Brg1可以通过与其他转录蛋白形成复合物间接调节靶基因(如creb、cdk5和c-fos基因)的转录。. 本课题揭示了染色质重塑因子Brg1作为SWI/SNF染色质调控因子的重要元件,参与调控可卡因成瘾的神经行为学效应。本课题发现了一个新的可卡因成瘾表观调控机制,对于探索成瘾治疗新的药物靶标也具有科学意义。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1186/1471-2202-15-32
发表时间:2014-02-22
期刊:BMC NEUROSCIENCE
影响因子:2.4
作者:Li, Hongyu;Chen, Bo;Cen, Xiaobo
通讯作者:Cen, Xiaobo
Uric Acid Induces Cognitive Dysfunction through Hippocampal Inflammation in Rodents and Humans
尿酸通过啮齿动物和人类海马炎症诱发认知功能障碍
DOI:10.1523/jneurosci.1480-16.2016
发表时间:2016-10-26
期刊:JOURNAL OF NEUROSCIENCE
影响因子:5.3
作者:Shao, Xiaoni;Lu, Wenjie;Cen, Xiaobo
通讯作者:Cen, Xiaobo
DOI:10.1038/srep12144
发表时间:2015-07-16
期刊:Scientific reports
影响因子:4.6
作者:Lu W;Xu Y;Shao X;Gao F;Li Y;Hu J;Zuo Z;Shao X;Zhou L;Zhao Y;Cen X
通讯作者:Cen X
Prenatal cocaine exposure impairs cognitive functionof progeny via insulin growth factor II epigenetic regulation.
产前接触可卡因通过胰岛素生长因子 II 表观遗传调节损害后代的认知功能。
DOI:--
发表时间:2015
期刊:Neurobiol Dis
影响因子:--
作者:Li H;Deng Y;Zhao Y;X Cen
通讯作者:X Cen
Arginine methyltransferase 1 epigenetically regulates cocaine-inducedbehavioral plasticity.
精氨酸甲基转移酶 1 表观遗传调节可卡因诱导的行为可塑性。
DOI:--
发表时间:2015
期刊:J Neurosci
影响因子:--
作者:Changman Du;Qian Bu;Yinglan Zhao;Cen X
通讯作者:Cen X
伏隔核D1受体神经元内质网应激关键分子在可卡因成瘾中的作用
  • 批准号:
    82371498
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    49万元
  • 批准年份:
    2023
  • 负责人:
    岑小波
  • 依托单位:
高尔基体脂质代谢重塑及其关键限速酶在可卡因成瘾中的作用及其分子机制
  • 批准号:
    82071494
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    岑小波
  • 依托单位:
乙酰辅酶A参与组蛋白乙酰化修饰在可卡因成瘾中的作用及其分子机制
  • 批准号:
    81871043
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    56.0万元
  • 批准年份:
    2018
  • 负责人:
    岑小波
  • 依托单位:
精氨酸甲基转移酶1介导的组蛋白精氨酸甲基化修饰在可卡因成瘾中的作用
  • 批准号:
    81571301
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万元
  • 批准年份:
    2015
  • 负责人:
    岑小波
  • 依托单位:
Piccolo蛋白C2A结构域与Syntaxin 1A及脂筏磷脂相互作用在突轴囊泡胞吐调节中的作用
  • 批准号:
    30970938
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    30.0万元
  • 批准年份:
    2009
  • 负责人:
    岑小波
  • 依托单位:
Piccolo调节甲基苯丙胺诱导的膜多巴胺转运蛋白内在化的分子机制
  • 批准号:
    30870888
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    30.0万元
  • 批准年份:
    2008
  • 负责人:
    岑小波
  • 依托单位:
国内基金
海外基金