条件性基因敲除研究酪氨酸磷酸酶Shp2信号调控血小板激活和动脉血栓形成的分子机制

批准号:
81170478
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
胡虎
依托单位:
学科分类:
H0805.出血、凝血、纤溶与血栓
结题年份:
2015
批准年份:
2011
项目状态:
已结题
项目参与者:
张雪、姜磊、黄张森、刘璞、俞珊珊、周琦、黄琼
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中文摘要
血小板活化是导致血栓性心脑血管疾病的主要原因。有提示酪氨酸磷酸酶Shp2可能是调控血小板活化的重要分子,但具体功能和机制均不明。预实验利用新的Shp2特异性抑制剂进行了体外血小板功能实验,结果提示Shp2在血小板活化的不同阶段都起重要的正向调控作用。为明确Shp2在体内血小板活化和血栓形成中的具体作用机制,本研究将利用Cre-loxP介导的条件性基因敲除技术,克服Shp2完全缺失导致胚胎致死的障碍,获得血小板Shp2缺失的转基因修饰小鼠,利用体内血栓动物模型和细胞分子生物学技术,对Shp2介导的血小板活化通路和对体内血栓形成的影响进行深入研究和阐明。本课题依托体外分子操纵与动物模型,拟从磷酸酶介导的信号调控的角度诠释血小板激活和血栓形成的分子机制。预期成果对加深理解血栓性心脑血管疾病的分子病理机制和寻找新药物靶标具有重要意义。
英文摘要
通过本课题的实施,完成了预定的研究目标。首先,利用PF4Cre和Shp2flox获得了血小板特异性Shp2敲除小鼠,以此为研究工具,检测了体内血栓,体外刺激剂作用下的血小板聚集和分泌等功能,发现Shp2缺失不影响小鼠血小板的大部分功能,包括其对ADP, Thrombin, TXA2, Collagen等多种体内刺激剂所引起的血小板聚集,但Shp2可能是TXA2所引起的小鼠血小板致密颗粒分泌的关键分子,它对TXA2刺激具有特异性作用,而且该作用依赖于由外而内的信号通路。其次,利用Shp2的抑制剂PHPS1,我们发现人类血小板与小鼠血小板对Shp2有着不同的依赖性,PHPS1抑制了胶原和ADP引起的人血小板聚集,其中的信号依赖于Shp2与Syk的结合以及对syk的调控。该研究深入阐释了Shp2在血小板中的功能和发挥作用的分子机制,加深了对血栓性疾病的分子病理机制的理解,为寻找新的有效干预靶点提供了理论依据和支持。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1016/j.thromres.2013.10.032
发表时间:2014
期刊:Thrombosis research
影响因子:7.5
作者:Qi Zhou;Lei Jiang;Chunhua Xu;Dongjiao Luo;C. Zeng;Pu Liu;M. Yue;Yangyang Liu;Xiaosheng Hu-Xiaos
通讯作者:Qi Zhou;Lei Jiang;Chunhua Xu;Dongjiao Luo;C. Zeng;Pu Liu;M. Yue;Yangyang Liu;Xiaosheng Hu-Xiaos
Misshapen/NIK-related kinase (MINK1) is involved in platelet function, hemostasis, and thrombus formation
畸形/NIK 相关激酶 (MINK1) 参与血小板功能、止血和血栓形成
DOI:10.1182/blood-2015-07-659185
发表时间:2016
期刊:Blood
影响因子:20.3
作者:Yue Ming;Luo Dongjiao;Yu Shanshan;Liu Pu;Zhou Qi;Hu Mengjiao;Liu Yangyang;Wang Shuai;Huang Qian;Niu Yuxi;Lu Linrong;Hu Hu
通讯作者:Hu Hu
A critical role of thrombin/PAR-1 in ADP-induced platelet secretion and the second wave of aggregation
凝血酶/PAR-1在ADP诱导的血小板分泌和第二波聚集中的关键作用
DOI:10.1111/jth.12168
发表时间:2013-05-01
期刊:JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS
影响因子:10.4
作者:Jiang, L.;Xu, C.;Hu, H.
通讯作者:Hu, H.
DOI:10.1160/th13-09-0726
发表时间:2014-07-01
期刊:THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS
影响因子:6.7
作者:Huang, Zhangsen;Liu, Pu;Hu, Hu
通讯作者:Hu, Hu
Platelets promote cartilage repair and chondrocyte proliferation via ADP in a rodent model of osteoarthritis
在啮齿动物骨关节炎模型中,血小板通过 ADP 促进软骨修复和软骨细胞增殖
DOI:10.3109/09537104.2015.1075493
发表时间:2016-04-02
期刊:PLATELETS
影响因子:3.3
作者:Zhou, Qi;Xu, Chunhua;Hu, Hu
通讯作者:Hu, Hu
血小板特异性正、负向调控缺血性脑卒中的机制解析和靶向防治策略初探
- 批准号:LZ23H080001
- 项目类别:省市级项目
- 资助金额:0.0万元
- 批准年份:2023
- 负责人:胡虎
- 依托单位:
血小板Rubicon分子影响缺血性脑卒中的关键作用和机制研究
- 批准号:82070138
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55万元
- 批准年份:2020
- 负责人:胡虎
- 依托单位:
Msn家族激酶在血小板活化和血栓中的功能机制研究和血小板致密颗粒分泌调控网络构建
- 批准号:81870106
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万元
- 批准年份:2018
- 负责人:胡虎
- 依托单位:
III型PI3K-VPS34在血小板活化和血栓形成中的机制研究
- 批准号:81670131
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:57.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:胡虎
- 依托单位:
MAPK信号通路新调控分子MINK对血小板活化血栓形成的功能影响和调控机制研究
- 批准号:81370618
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:70.0万元
- 批准年份:2013
- 负责人:胡虎
- 依托单位:
胞膜微区结构脂筏和tetraspanin富集区域调控癌细胞-血小板黏附的机制研究
- 批准号:30970656
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:8.0万元
- 批准年份:2009
- 负责人:胡虎
- 依托单位:
血小板P2X1受体通过激活MAP激酶p38的新信号转导机制研究
- 批准号:30700267
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:17.0万元
- 批准年份:2007
- 负责人:胡虎
- 依托单位:
国内基金
海外基金
