恒河猴功能基因组学研究与专家数据库构建及其在代谢综合症机制研究中的应用

恒河猴作为重要的灵长类模式动物，在疾病机制研究、药物临床前评估及分子演化等多个领域发挥重要作用。然而，受灵长类资源短缺、疾病模型构建困难等因素限制，目前恒河猴功能基因组学研究还不够深入，缺乏对注释信息的有效整合，对基因及其调控关系的注释缺乏系统性，严重制约着相关领域的基础与应用研究。本项目拟结合新一代测序技术，通过健康恒河猴多组织、多个体的转录谱研究，完善现有恒河猴功能基因组学注释。并通过生物信息学数据整合，进一步系统整合已发表的恒河猴注释信息，结合自产数据，建立完善的恒河猴数据库注释系统RhesusBase，从遗传、表达、调控等多个角度阐述恒河猴基因结构与功能。最后，在上述工作基础上，利用前期已建立的恒河猴代谢综合症疾病模型，开展基于深度测序的系统生物学研究，发现在代谢综合症发生发展中灵长类特异的调控关系，完善对代谢综合征生理病理及其调控机制的整体认识，为探寻新的治疗靶点提供理论基础。

恒河猴作为非人灵长类模式动物，兼具环境因素可控、取材检测方便，以及基因组和生理病理接近人类的优势，在疾病机制研究、分子演化等多个领域具有重要的研究价值。然而，功能基因组学数据匮乏、基因结构注释混乱、研究平台不成熟等技术瓶颈制约了其应用。本项目首先建立了包含56种组织的猴组织样本库，开发了完善的生物信息学分析与评估流程，运用新一代测序技术对恒河猴多组织开展了系统的深度测序研究，总测序片段数达300亿条，对恒河猴基因组和转录组的覆盖率分别达到95%和98%。在这些数据基础上，我们开发了基因结构修正新算法，精确定义了猴全基因组两万多个基因的精细结构，清除了该领域之前在>30%猴基因结构注释中存在的错误。我们进一步整合并重分析了1667套高通量组学数据和65个在线数据库，对数据进行了标准化，并开发了完善的高通量组学数据平台，构建了一个集基因结构、表达调控、药物开发等信息于一体的猴“一站式”基因组知识库RhesusBase，总功能注释>58亿条，年访问量>100万次。在此基础上，我们开展了一系列以猴为研究视角，探索人类进化与复杂疾病的特色工作，发现了43例人类特有蛋白并提出了新基因的长非编码RNA起源假说；鉴定了猴多个层次的调控事件，并据此发现9295例人类特有调控事件；开展了特色的猴家系遗传学研究，发现了一例代谢疾病致病新基因。由申请人担任通讯作者，相关工作在Molecular Biology and Evolution、Nucleic Acids Research、PLoS Genetics等发表SCI论文7篇，获一项国家计算机软件著作权。目前，RhesusBase被BioMart等国际机构建立远程检索，美国Loyola Marymount大学将其作为生物数据库的典型案例在研究生课程中详述，Nature Reviews Genetics等将其作为非人灵长类研究领域的权威库进行引用。此外，我们开展的恒河猴基因组学工作也得到了国际同行的认可，被Faculty of 1000等专文评论，"新基因lncRNA起源"等假说得到诺奖得主Phillip Sharp等同行认同。长期以来，FlyBase、WormBase对果蝇、线虫等领域的研究起到巨大的推动作用，我们将进一步完善RhesusBase，填补非人灵长类研究的这一空白，为开展特色的猴基因组医学研究铺平道路。

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