A20在T细胞介导炎症恶性转化的调控网络的关键作用

慢性炎症与肿瘤发生相关性逐渐明确，但很少关注介导炎症的免疫细胞异常活化而恶性转化的情况，涉及T细胞介导炎症与其恶性转化相关的研究尤为罕见。A20（TNFAIP3）是NF-κB的关键负调控因子并与调节T细胞活化信号通路相关，本研究主要探讨A20及其信号通路在T细胞介导炎症疾病状态下和T细胞肿瘤状态下的表达特点及其临床意义，并探讨调控A20及其上游调控分子MALT1的表达对T细胞生物学功能的影响，从而了解其与炎症T细胞恶性转化的相关性。主要研究成果包括（1）发现类风湿关节炎（RA）中A20显著低表达，其信号通路分子表达异常，国人RA中A20基因多态性改变与国外报道有所不同，一些基因多态性与疾病难治相关；（2）T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中A20表达水平显著降低，伴随NF-κB的异常高表达和A20信号通路表达异常，而B-ALL中，A20表达则异常增高，与NF-κB和MALT1不存在相关性。此外，我们首次提供了T-ALL中A20基因编码区和、启动子和3'-非编码区（3'-UTR）的突变和多态性特点，并与RA存在相似的一些A20多态性改变；（3）发现不同预后T-ALL（单克隆或双克隆T-ALL）中，A20信号通路分子的表达特点明显不同；（4）分别构建A20和MALT1（两种异构体）重组表达载体和小干扰RNA，分析上调和下调白血病T细胞和正常T细胞中A20或MALT1基因表达水平后细胞生物学功能变化特点。上调A20可诱导白血病T细胞凋亡，抑制增殖和减少S期细胞；（5）利用基因芯片分析下调A20和下调MALT1后T细胞中基因表达谱变化情况，发现下调A20后，涉及588个基因表达改变（上调345个，下调243个），而下调MALT1涉及1194个基因表达变化（上调855个，下调339个）；（6）本研究还发现在非T细胞白血病状态下，A20缺陷和MALT1表达异常与病人T细胞活化功能缺陷和免疫应答低下相关。因此，本研究首次报道了A20在T细胞介导炎症状态和T和B细胞白血病中的特点，其在RA和T-ALL中改变的相似性，提示A20在淋巴细胞白血病中的双重功能，以及在T细胞介导炎症中T细胞恶性转化和T细胞肿瘤发生中调控网络中可能的作用。也提示了A20在白血病病人T细胞免疫功能的缺陷，为克服病人的T细胞免疫缺陷提供新的资料。并为此过程中早期干预白血病发生提供新候选靶点。