胞外核苷酸作为危险信号分子对细胞的生理和病理功能具有重要的调控作用，近来越来越多的证据表明胞外核苷酸也参与了机体免疫调控。本课题前期研究发现胞外UDP可以通过激活P2Y6诱导MCP-1的释放进而招募单核细胞提高机体的抗菌能力（Journal of Immunology, 2011）。然而在细菌感染过程中胞外UDP的来源及释放途径并没有很好地阐明。本课题通过多种特异性细胞膜通道抑制剂处理细胞发现：细胞在LPS刺激下可以通过ERK信号通路激活Connexin43通道进而造成胞内UDP的大量释放，通过激活P2Y6诱导单核细胞的浸润进而发挥抗菌作用，本课题通过体内外细菌感染实验系统阐明了Connexin43通道作为胞外UDP的释放途径的重要作用（Journal of Immunology, 2016）。在研究中我们也发现细胞在受到外界病原体刺激后不仅仅释放UDP，同时也会大量释放ATP，但与UDP的释放途径不同的是，ATP会以一种非常迅速的胞吐方式被释放到胞外，而这种胞吐作用是由LPS激活的胞内钙流变化所引起的，释放出来ATP进一步通过激活P2X7受体提高机体的抗菌能力（Infection and Immunity, 2015）。有趣的是在研究中还发现在病毒感染过程中细胞会以一种相对缓慢的方式逐步释放UDP，而这种释放是由于病毒诱导的细胞凋亡蛋白对于Pannexin通道切割所造成的，这些胞外UDP可以通过激活P2Y6受体诱导I型干扰素释放进而提高机体的抗病毒能力（Journal of Immunology, 2014）。在构建的细菌感染急性肺损伤模型中发现：胞外UDP及其受体P2Y6的表达均会出现明显上升，而释放出的UDP会进一步招募中性粒细胞迁移到炎症部位，从而加剧了急性肺损伤的发生，目前研究已基本完成，相关论文正在整理投稿中。本项目对UDP/P2Y6在细菌、病毒感染以及急性肺损伤中的重要作用及机制进行了系统研究，为深入理解胞外危险信号在免疫调控中的重要作用奠定了坚实的基础。在项目的资助下申请人发表了标注国家自然科学基金资助且与本课题相关的SCI论文6篇，培养硕士及博士研究生12名，相关研究受邀在中国免疫学学术大会，冷泉港亚洲论坛以及上海市免疫学会年会等学术会议上进行口头汇报交流，进一步扩大了本课题组在本领域的学术影响。