亚急性1,2-二氯乙烷中毒性脑水肿机制的研究

亚急性 1,2-二氯乙烷（1,2-DCE）中毒是目前严重危害我国劳动者健康与生命的新职业病危害，其主要的病理损伤是脑水肿,但其引起脑水肿的机制尚不清楚。本项目通过动物实验和细胞毒理试验研究，深入探讨了1,2-DCE中毒性脑水肿发生的可能机制。动物实验研究结果：1）成功建立了亚急性1,2-DCE中毒性脑水肿实验动物模型。2）亚急性1,2-DCE染毒可引起小鼠脑组织中兴奋性和抑制性氨基酸类神经递质含量比值的变化，并导致小鼠行为的异常。3）1,2-DCE染毒可导致脑组织中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）蛋白表达与活性的增强。4）水通道蛋白（AQP-4）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）在亚急性1,2-DCE中毒性脑水肿发生的早期表达上调，其分别细胞毒性与血管源性脑水肿发生有关。5）亚急性1,2-DCE中毒早期可引起毛细血管内皮细胞间紧密连接蛋白表达的抑制及血脑屏障的破坏。6）1,2-DCE经CYP450 2E1体内代谢可产生2-氯乙醇、2-氯乙醛和氯乙酸等代谢产物，并在此过程中产生活性氧自由基（ROS），且1,2-DCE可诱导肝和脑组织内CYP450 2E1的表达，抑制CYP450 2E1的过度表达可预防1,2-DCE中毒性脑水肿的发生。表明1,2-DCE的体内代谢在脑水肿的形成过程中起关键作用。.细胞毒理试验研究结果：1）2-氯乙醇暴露可抑制星形胶质细胞（AS）内谷氨酰胺合成酶（GS）的蛋白表达和活性，可能引起AS内谷氨酸（Glu）代谢异常，并对神经元产生兴奋性毒作用。2）2-氯乙醇暴露可诱导AS内iNOS活性升高，过量生成NO，可能导致神经细胞损伤及增加血脑屏障的通透性。3）2-氯乙醇暴露可引起线粒体膜损伤，导致ATP合成减少和细胞的氧化损伤，可能引起一系列继发效应。 4）氯乙醇暴露引起Na+/K+-ATPase和Ca2+-ATPase活性下降，可能导致细胞内钠和钙离子及水潴留，引起细胞内水肿。.综上所述，亚急性1,2-DCE暴露可诱导肝和脑组织内CYP450 2E1的过度表达，导致1,2-DCE的体内代谢增强，并产生大量活性中间代谢产物及ROS，进而对神经细胞产生氧化损伤或通过诱导AQP-4、MMP-9、iNOS等的表达对细胞内Glu代谢及离子的稳态或血脑屏障的结构等产生一系列损伤，最终导致细胞毒性和血管源性并存的混合性脑水肿。