砷对AC调控突触可塑性作用的影响及其机制研究

砷暴露严重损害儿童的智力发育，但其作用机制尚未阐明。本项目在前期研究成果的基础上，以神经元-胶质细胞网络为研究主线，以实验动物的海马及原代培养神经元和星形胶质细胞（AS）为研究对象，探讨了砷暴露AS对突触可塑性的影响及其可能机制，为进一步揭示砷智力损伤机制提供实验参考数据。细胞毒理试验研究发现：1）砷暴露可增强谷氨酸（Glu）诱导的AS内Ca2+信号产生，并可增强Glu诱导的胶质细胞源性递质的分泌；2）砷暴露AS可抑制神经元间突触的形成；3）砷暴露AS对神经元内钙调蛋白依赖性激酶Ⅱ（CaMKⅡ）和腺苷酸环化酶（AC）依赖性信号转导可能具有抑制作用；4）砷暴露AS对神经元内N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）表达不具有直接调控作用；5）砷暴露AS对突触形成的抑制作用可能与其对CaMKⅡ和AC依赖性信号转导的影响有关。动物毒理实验研究发现：1）砷暴露可使仔鼠海马中砷含量明显升高，但不同发育阶段仔鼠海马中砷形态构成明显不同；2）砷暴露可对仔鼠的空间学习与记忆能力产生明显损伤；3）砷暴露可对不同发育阶段仔鼠海马的突触发育产生明显损伤；4）砷暴露可明显抑制海马神经元中NMDAR和Glu受体（GluR）的表达，其抑制作用表现在基因转录水平；5）砷暴露对海马神经元内CaMKⅡ和AC蛋白表达具有明显抑制作用。此外，砷暴露可引起发育早期（PND 7-14）仔鼠海马中抑制性神经递质含量升高及发育后期（PND 21）仔鼠海马中兴奋性神经递质含量下降。综上所述，砷暴露可通过影响AS内钙信号的产生，干扰AS分泌胶质源性神经递质，进而抑制神经元内CaMKII和AC依赖性信号转导，抑制NMDAR和GluR的表达及突触可塑性。