去甲肾上腺素对淀粉样蛋白激活小胶质细胞的影响及机制

批准号:
30970917
项目类别:
面上项目
资助金额:
38.0 万元
负责人:
乐颖影
依托单位:
学科分类:
C0901.分子与细胞神经生物学
结题年份:
2012
批准年份:
2009
项目状态:
已结题
项目参与者:
王志军、孔岩、侯新伟、阮玲飞、陈娟、邓波
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中文摘要
蓝斑神经元减少及其投射区域去甲肾上腺素(NE)水平降低是阿尔茨海默氏病(AD)患者早期脑部病理变化的特征之一,蓝斑神经元的丢失程度与皮层淀粉样斑和神经原纤维缠结的数量、以及患者的痴呆程度显著相关。在小鼠AD模型诱导蓝斑神经元变性后,其投射区域NE水平下降、 ?淀粉样蛋白(A?)的沉积增加、炎症反应增强、学习记忆损害加重;而NE或?肾上腺素能受体激动剂则可逆转上述变化。这些结果提示NE对AD具有保护作用,蓝斑神经元变性导致的NE水平的降低可能加重AD的病理变化,但NE发挥作用的途径和分子机制尚不完全清楚。本项目拟在离体细胞和AD小鼠模型研究NE在AD中的作用,包括:(1) NE对小胶质细胞吞噬和清除A?的影响及机制;(2)NE对A?诱导小胶质细胞产生炎症介质并由此导致神经元死亡的影响及机制。本项目的实施和完成有可能为AD的病理机制补充新内容、为AD治疗的研究提供新的思路和靶标。
英文摘要
我们完成了课题研究内容,取得了以下成果:.蓝斑是大脑皮层下产生去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)的主要部位,蓝斑去甲肾上腺素能神经元的轴突向上投射到海马、前皮层和内嗅皮层。除此之外,向别的脑区也有少量投射。蓝斑神经元退行性变和它所投射区域NE水平的降低是AD的重要特征之一,而且发生在病程早期。AD病人蓝斑神经元退行性变的严重程度及蓝斑神经元投射区域NE水平的降低与淀粉样斑数量、神经原纤维缠结程度以及痴呆的严重程度具有相关性。小胶质细胞是中枢神经系统的先天性免疫细胞,一方面能通过吞噬作用清除Aβ,另一方面能通过释放细胞毒性物质和炎性细胞因子造成神经元损伤,在AD的发展过程中扮演十分重要的角色。我们研究了NE对小胶质细胞摄取和清除Aβ的影响并探讨了其作用机制。我们发现小鼠小胶质细胞系N9和原代培养的小鼠小胶质细胞表达β2肾上腺素能受体(β2AR)、但不表达β1AR和β3AR。NE和β肾上腺素能受体激动剂异丙肾上腺素能通过β2AR介导上调甲酰肽受体2 (mFPR2)的表达、并增强细胞对Aβ的吞噬作用。NE同样能促进小鼠脑组织表达 mFPR2。通过RNA干扰技术抑制mFPR2表达,能够显著抑制异丙肾上腺素对小胶质细胞吞噬Aβ的促进作用,表明这种促吞噬作用是通过mFPR2介导的。另外,激活β2AR还能够上调Aβ降解酶-胰岛素降解酶的表达并促进小胶质细胞对Aβ的降解。进一步的分子机制研究表明,异丙肾上腺素对mFPR2表达的上调作用是通过ERK1/2-NF-κB 和p38-NF-κB信号通路介导的。以上结果表明,NE对于维持小胶质细胞吞噬和清除Aβ起重要作用。在清除Aβ的反应中,蓝斑神经元投射及其所释放的NE在神经元和小胶质细胞之间起沟通和联系作用。β2AR和mFPR2有可能成为阿尔茨海默氏病治疗研究的新靶标。
期刊论文列表
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Norepinephrine Promotes Microglia to Uptake and Degrade Amyloid beta Peptide through Upregulation of Mouse Formyl Peptide Receptor 2 and Induction of Insulin-Degrading Enzyme
去甲肾上腺素通过上调小鼠甲酰肽受体2和诱导胰岛素降解酶促进小胶质细胞摄取和降解β淀粉样肽
DOI:--
发表时间:--
期刊:Journal of Neuroscience
影响因子:5.3
作者:Yan Kong;Lingfei Ruan;Lihua Qian;Xiaolei Liu;Yingying Le
通讯作者:Yingying Le
Resveratrol differentially modulates inflammatory responses of microglia and astrocytes.
白藜芦醇差异调节小胶质细胞和星形胶质细胞的炎症反应
DOI:10.1186/1742-2094-7-46
发表时间:2010-08-17
期刊:Journal of neuroinflammation
影响因子:9.3
作者:Lu X;Ma L;Ruan L;Kong Y;Mou H;Zhang Z;Wang Z;Wang JM;Le Y
通讯作者:Le Y
Toll-like receptors in inflammation of the central nervous system. Int Immunopharmacol.
中枢神经系统炎症中的 Toll 样受体。
DOI:--
发表时间:--
期刊:Int Immunopharmacol.
影响因子:--
作者:Yan Kong;Yingying Le
通讯作者:Yingying Le
甲酰肽受体2在肠上皮稳态维持及损伤修复中的作用及机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:54万元
- 批准年份:2022
- 负责人:乐颖影
- 依托单位:
肝脏甘油激酶在脂代谢稳态维持及脂代谢紊乱疾病中的作用及机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:58万元
- 批准年份:2020
- 负责人:乐颖影
- 依托单位:
肥胖及相关疾病发生维生素D缺乏的机制及干预研究
- 批准号:81872604
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:58.0万元
- 批准年份:2018
- 负责人:乐颖影
- 依托单位:
甲酰肽受体2在胰岛素抵抗及糖脂代谢紊乱中的作用及机制研究
- 批准号:31671232
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:65.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:乐颖影
- 依托单位:
FAM3B258在结肠癌浸润和转移中的作用及机制
- 批准号:81172316
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:66.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:乐颖影
- 依托单位:
脂肪酸及MCP-1对胰岛β细胞PANDER表达的调节及机制
- 批准号:30870931
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:34.0万元
- 批准年份:2008
- 负责人:乐颖影
- 依托单位:
甲酰肽类受体FPRL1在阿尔茨海默氏病脑部炎症反应中的作用
- 批准号:30570557
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:31.0万元
- 批准年份:2005
- 负责人:乐颖影
- 依托单位:
国内基金
海外基金
