亲环素A(CypA)是一类具有肽基脯氨酰顺反异构酶活性的蛋白，参与体内蛋白质折叠、组装和转运，研究表明，CypA与多种生理和病理过程密切相关，尤其是作为免疫抑制药环孢菌素(CsA)的胞内靶点，在免疫抑制信号通路中发挥关键的作用。鉴于CsA具有诸如肾毒等多种副作用和免疫抑制药物较大的市场应用价值，以CypA为靶点，开发小分子、低毒的新型免疫抑制药物一直是个热点。活性分子从头设计是指分子在合适的算法控制下，在受体结合位点内自动生长，最终形成完整的配体结构。与基于分子对接的虚拟筛选不同，活性分子从头设计法能够在更大的化合物空间进行取样，因此往往获得结构全新的化合物结构。本项目在前期从头设计发现的酰基脲类CypA抑制剂HL01基础上，依据计算机分子模拟给出的HL01/CypA相互作用信息，设计合成了30个HL01的衍生物(HL02a–i和HL03a–u)。酶水平抑制实验发现了13个新颖结构的、小分子CypA抑制剂(IC50=1.52~1910 nM)，其中有两个抑制剂(HL03h和HL03i)对CypA的抑制活性达到纳摩尔级，为目前文献报道的最强小分子CypA抑制剂。在T/B淋巴细胞增殖抑制实验中，发现活性在微摩尔级、具有免疫抑制活性的化合物8个，其中一个化合物(HL03k)对T和B淋巴细胞增殖的抑制活性强于阳性对照药CsA近10倍。本项目研究结果为开发靶向CypA的新型免疫抑制药物提供了新颖结构先导化合物。