新颖高效的KDO及CMP-KDO酶抑制剂的合成方法

批准号:
21472119
项目类别:
面上项目
资助金额:
85.0 万元
负责人:
柴永海
依托单位:
学科分类:
B0702.生物分子的化学生物学
结题年份:
2018
批准年份:
2014
项目状态:
已结题
项目参与者:
张琦、张晓瑞、冯颖乐、祖瑜佳、吴晶晶、盛靖园、刘爱云
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中文摘要
2-酮基-3-脱氧辛酸(KDO)是革兰氏阴性菌脂多糖的必要组成成分。CMP-KDO合成酶催化KDO形成5'-单磷酸胞苷KDO核糖(CMP-KDO)。抑制CMP-KDO合成酶会阻止CMP-KDO形成,导致脂多糖生物合成的停止,从而引起细菌死亡。2-deoxy-beta-KDO与8-amino-2,8-dideoxy-beta-KDO对CMP-KDO合成酶有很强的抑制活性,具有发展成为新型抗菌药的潜力。本课题旨在发展一种新颖高效的KDO合成方法,以甘露糖为原料,3步完成KDO的合成。在此基础上,快速完成2-deoxy-beta-KDO与8-amino-2,8-dideoxy-beta-KDO及其磷酸三酯与二茂铁类衍生物的合成,为进行抗菌活性的研究奠定基础。
英文摘要
2-Keto-3-deoxy-D-manno-octulosonic acid (KDO)is an essential component of the lipopolysaccharide of gram-negative bacteria. CMP-KDO synthetase catalyzes the convertion of KDO to the nucleotide sugar cytidine 5'-monophosphate KDO (CMP-KDO)and the inhibition of this enzyme will prevent the formation of CMP-KDO and thus lead to the stop of the biosynthesis of lipopolysaccharides. As a result, the growth of bacteria will be inhibited. 2-deoxy-beta-KDO and 8-amono-2,8-dideoxy-beta-KDO are potent inhibitors of CMP-KDO synthetase and potential for the development of novel antibacterial agents.This project aims to develop a 3-step,green and efficient route to the synthesis of KDO by using D-(+)-mannose as starting material. 2-Deoxy-beta-KDO and 8-amino-2,8-didexoy-beta-KDO and their phosphate triester or ferrocenyl derivatives will be prepared for antibacterial study.
2-脱氧KDO衍生物是强效的革兰氏阴性菌CMP-KDO合成酶抑制剂。基于该类化合物的进一步结构修饰,提高其生物利用度,有望开发具有全新作用机制的针对耐药菌的抗生素药物。本课题发展了一种廉价高效的KDO及KDO糖砌块的合成方法,解决了与KDO相关的科学研究中KDO原料价格昂贵的问题,为KDO相关的科学研究奠定了物质基础。基于这一研究结果,我们探索合成了一系列CMP-KDO合成酶抑制剂2-脱氧KDO在C-8位修饰的衍生物,提高了2-脱氧KDO的脂水分配系数,但体外抑菌实验显示该类修饰的产物无显著的抑菌活性。同时,基于上述KDO糖砌块的研究结果,我们发展了一种快速、高效、具有实际合成应用价值的构建alpha以及beta-KDO糖苷键的方法。另外,我们建立了一种高立体选择性的beta-甘露糖及甘露糖酸糖苷键的方法;首次提出并实现了DBU催化的去共轭MBH反应,并基于该反应实现了一些列具有重要价值的联萘类化合物、多取代环氧类化合物以及多取代呋喃与吡咯类化合物的合成;发展了一种基于串联反应的快速大量合成异二氢吲哚酮类中间体的方法;完成了具有多种生物活性的消旋光甘草定全合成工作。
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Organo-Catalyzed Regio- and Geometry-Specific Construction of β‑Hydroxyl-α-vinyl Carboxylic Esters: Substrate Scope, Mechanistic Insights, and Applications
有机催化的β-羟基-α-乙烯基羧酸酯的区域和几何结构特异性构建:底物范围、机理见解和应用
DOI:--
发表时间:2018
期刊:The Journal of Organic Chemistry
影响因子:--
作者:Yonghai Chai;JinJin Zhou;Yanbin Wu;Yingle Feng;Panru Wang;Yange Chen;Xinying Wang;Beibei Zhao;Qi Zhang
通讯作者:Qi Zhang
DOI:10.1016/j.tet.2019.01.009
发表时间:2019-02
期刊:Tetrahedron
影响因子:2.1
作者:Jiarong Wu;Huan Luo;Tao Wang;Huaming Sun;Qi Zhang;Yonghai Chai
通讯作者:Jiarong Wu;Huan Luo;Tao Wang;Huaming Sun;Qi Zhang;Yonghai Chai
Tuning the Chemoselectivity of Silyl Protected Rhamnals by Temperature and Bronsted Acidity: Kinetically Controlled 1,2-Addition vs Thermodynamically Controlled Ferrier Rearrangement
通过温度和布朗斯台德酸度调节甲硅烷基保护的鼠李糖的化学选择性:动力学控制的 1,→2-→加成与热力学控制的 Ferrier 重排
DOI:10.1021/acs.orglett.9b00009
发表时间:2019
期刊:Organic letters
影响因子:5.2
作者:Jincai Wang;Chuqiao Deng;Qi Zhang;Yonghai Chai
通讯作者:Yonghai Chai
Efficient Large Scale Syntheses of 3-Deoxy-D-manno-2-octulosonic acid (Kdo) and Its Derivatives
3-脱氧-D-甘露-2-辛糖酸 (Kdo) 及其衍生物的高效大规模合成
DOI:10.1021/acs.orglett.5b00901
发表时间:2015-05-15
期刊:ORGANIC LETTERS
影响因子:5.2
作者:Peng, Yingle;Dong, Jie;Chai, Yonghai
通讯作者:Chai, Yonghai
Recyclable benzyl-type fluorous tags: Preparation and application in oligosaccharide synthesis
可回收的苄基型氟标签的制备及其在寡糖合成中的应用
DOI:10.1016/j.cclet.2017.06.020
发表时间:2017-08-01
期刊:CHINESE CHEMICAL LETTERS
影响因子:9.1
作者:Chai, Yong-Hai;Feng, Ying-Le;Zhang, Qi
通讯作者:Zhang, Qi
猪苓多/寡糖的高效制备及其构效关系研究
- 批准号:22377073
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:50.00万元
- 批准年份:2023
- 负责人:柴永海
- 依托单位:
新型氟载体的设计与合成及其在糖液相自动化合成中的应用
- 批准号:21072122
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:36.0万元
- 批准年份:2010
- 负责人:柴永海
- 依托单位:
国内基金
海外基金
