新颖高效的KDO及CMP-KDO酶抑制剂的合成方法

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21472119
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    85.0万
  • 负责人：
    柴永海
  • 依托单位：
    陕西师范大学
  • 学科分类：
    B0702.生物分子的化学生物学
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31
  • 项目参与者：
    张琦； 张晓瑞； 冯颖乐； 祖瑜佳； 吴晶晶； 盛靖园； 刘爱云；
  • 关键词：
    抗菌单糖KDO酶抑制剂

项目摘要

2-Keto-3-deoxy-D-manno-octulosonic acid (KDO)is an essential component of the lipopolysaccharide of gram-negative bacteria. CMP-KDO synthetase catalyzes the convertion of KDO to the nucleotide sugar cytidine 5'-monophosphate KDO (CMP-KDO)and the inhibition of this enzyme will prevent the formation of CMP-KDO and thus lead to the stop of the biosynthesis of lipopolysaccharides. As a result, the growth of bacteria will be inhibited. 2-deoxy-beta-KDO and 8-amono-2,8-dideoxy-beta-KDO are potent inhibitors of CMP-KDO synthetase and potential for the development of novel antibacterial agents.This project aims to develop a 3-step,green and efficient route to the synthesis of KDO by using D-(+)-mannose as starting material. 2-Deoxy-beta-KDO and 8-amino-2,8-didexoy-beta-KDO and their phosphate triester or ferrocenyl derivatives will be prepared for antibacterial study.
2-酮基-3-脱氧辛酸（KDO）是革兰氏阴性菌脂多糖的必要组成成分。CMP-KDO合成酶催化KDO形成5'-单磷酸胞苷KDO核糖（CMP-KDO）。抑制CMP-KDO合成酶会阻止CMP-KDO形成，导致脂多糖生物合成的停止，从而引起细菌死亡。2-deoxy-beta-KDO与8-amino-2,8-dideoxy-beta-KDO对CMP-KDO合成酶有很强的抑制活性，具有发展成为新型抗菌药的潜力。本课题旨在发展一种新颖高效的KDO合成方法，以甘露糖为原料，3步完成KDO的合成。在此基础上，快速完成2-deoxy-beta-KDO与8-amino-2,8-dideoxy-beta-KDO及其磷酸三酯与二茂铁类衍生物的合成，为进行抗菌活性的研究奠定基础。

结项摘要

2-脱氧KDO衍生物是强效的革兰氏阴性菌CMP-KDO合成酶抑制剂。基于该类化合物的进一步结构修饰，提高其生物利用度，有望开发具有全新作用机制的针对耐药菌的抗生素药物。本课题发展了一种廉价高效的KDO及KDO糖砌块的合成方法，解决了与KDO相关的科学研究中KDO原料价格昂贵的问题，为KDO相关的科学研究奠定了物质基础。基于这一研究结果，我们探索合成了一系列CMP-KDO合成酶抑制剂2-脱氧KDO在C-8位修饰的衍生物，提高了2-脱氧KDO的脂水分配系数，但体外抑菌实验显示该类修饰的产物无显著的抑菌活性。同时，基于上述KDO糖砌块的研究结果，我们发展了一种快速、高效、具有实际合成应用价值的构建alpha以及beta-KDO糖苷键的方法。另外，我们建立了一种高立体选择性的beta-甘露糖及甘露糖酸糖苷键的方法；首次提出并实现了DBU催化的去共轭MBH反应，并基于该反应实现了一些列具有重要价值的联萘类化合物、多取代环氧类化合物以及多取代呋喃与吡咯类化合物的合成；发展了一种基于串联反应的快速大量合成异二氢吲哚酮类中间体的方法；完成了具有多种生物活性的消旋光甘草定全合成工作。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（11）
Organo-Catalyzed Regio- and Geometry-Specific Construction of β‑Hydroxyl-α-vinyl Carboxylic Esters: Substrate Scope, Mechanistic Insights, and Applications
有机催化的β-羟基-α-乙烯基羧酸酯的区域和几何结构特异性构建：底物范围、机理见解和应用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    The Journal of Organic Chemistry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yonghai Chai;JinJin Zhou;Yanbin Wu;Yingle Feng;Panru Wang;Yange Chen;Xinying Wang;Beibei Zhao;Qi Zhang
  • 通讯作者：
    Qi Zhang
Recyclable benzyl-type fluorous tags: Preparation and application in oligosaccharide synthesis
可回收的苄基型氟标签的制备及其在寡糖合成中的应用
  • DOI：
    10.1016/j.cclet.2017.06.020
  • 发表时间：
    2017-08-01
  • 期刊：
    CHINESE CHEMICAL LETTERS
  • 影响因子：
    9.1
  • 作者：
    Chai, Yong-Hai;Feng, Ying-Le;Zhang, Qi
  • 通讯作者：
    Zhang, Qi
Tuning the Chemoselectivity of Silyl Protected Rhamnals by Temperature and Bronsted Acidity: Kinetically Controlled 1,​2-​Addition vs Thermodynamically Controlled Ferrier Rearrangement
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  • DOI：
    10.1021/acs.orglett.9b00009
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Organic letters
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Jincai Wang;Chuqiao Deng;Qi Zhang;Yonghai Chai
  • 通讯作者：
    Yonghai Chai
Efficient Large Scale Syntheses of 3-Deoxy-D-manno-2-octulosonic acid (Kdo) and Its Derivatives
3-脱氧-D-甘露-2-辛糖酸 (Kdo) 及其衍生物的高效大规模合成
  • DOI：
    10.1021/acs.orglett.5b00901
  • 发表时间：
    2015-05-15
  • 期刊：
    ORGANIC LETTERS
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Peng, Yingle;Dong, Jie;Chai, Yonghai
  • 通讯作者：
    Chai, Yonghai

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    --
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  • 通讯作者：
    柴永海

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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