趋化因子及其受体介导的血源性干/祖细胞及血管内皮细胞在新生血管性眼病中免疫病理机制及干预

本项目主要开展有关趋化因子及其受体与实验性角膜新生血管发生发展关系的研究。经过3年的研究，完成了课题设计之初主要科研目标，解决了主要的科学问题。在基金资助下，项目负责人以第一或通讯作者身份发表SCI（E）收录论文6篇，北图核心收录论文3篇以上。培养研究生6名。2次参加国际眼科学术会议并作专题报告，入选苏州大学“东吴学者”高层次人才培养计划、江苏省科教兴卫医学重点人才培养计划等人才培养项目。小鼠角膜碱烧伤后，多种趋化因子及其受体表达发生改变；同时巨噬细胞及中心粒细胞等炎症细胞向角膜组织内迁移。研究发现SDF-1α/CXCR4信号通路也具有促实验性角膜新生血管生成的作用。角膜局部滴用SDF-1α重组蛋白，角膜新生血管的生成明显增多；而滴用中和性抗SDF-1α抗体或CXCR4拮抗剂后，角膜新生血管的生成则明显减少。其机制可能与SDF-1α/CXCR4信号通路促进角膜组织巨噬细胞等相关细胞表达VEGF促血管生成因子以及促进骨髓来源的c-Kit阳性干细胞向角膜组织内浸润等相关。研究还发现TNF-α及其受体信号能促进实验性角膜新生血管的生成。在TNF-α受体（TNF-Rp55）基因敲除小鼠，其角膜新生血管的发生明显受到抑制。TNF-α及其受体信号促血管生成的作用可能与TNF-α促进巨噬细胞分泌促血管生成因子VEGF、iNOS等基因表达相关。另外首次发现ADP-核糖基化因子（ARF）也参与实验性角膜新生血管的发生过程。小鼠角膜局部滴用ARF抑制剂能明显降低角膜新生血管的发生，其角膜组织内VEGF表达也相应降低，而凋亡相关基因Caspase-3表达明显升高，同时凋亡细胞数目明显增多。提示ARF具有抑制角膜组织内细胞凋亡以及促进VEGF表达的作用。其他研究包括IP-10、CCR3、NOS等相关因子及其受体在角膜新生血管中作用及其机制。发现IP-10蛋白具有抑制角膜新生血管生成的作用。小鼠角膜组织局部滴用重组IP-10蛋白后，角膜新生血管生成明显降低、角膜组织内VEGF基因水平表达也明显下降。角膜局部滴用CCR3拮抗剂后，角膜新生血管生成减少；MCP-1和MCP-3基因表达以及迁移的巨噬细胞数目也显著降低。通过口服给药NOS抑制剂后，角膜新生血管生成明显减少，提示NOS具有促进角膜新生血管生成的作用。这些研究结果为临床基于干预趋化因子及其受体治疗角膜新生血管性眼病提供有益的理论。