PI3Kβ基因多态性对血小板功能及对抗血小板药物疗效的影响研究
批准号:
81573504
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
崔一民
依托单位:
学科分类:
H3511.临床药理
结题年份:
2019
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
向倩、蒋捷、周颖、赵楠、王梓凝、谢秋芬、何云霞、张卓、胡琨
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中文摘要
抗血栓药物疗效存在显著个体差异。PI3Kβ是近年来血小板研究的重要进展,参与了血小板激活、聚集关键环节,但它的作用机理还远未阐明。申请人发现PI3Kβ基因多态性与抗血小板药物药效相关,同时与血小板膜受体GPIIb/IIIa、PEAR1基因多态性有关联作用。据此,申请者推测PI3Kβ基因多态性可能在血小板功能和抗血小板药效个体差异中发挥了重要作用。我们拟在前期研究的基础上,分析健康人群、患者PI3Kβ遗传变异的分布特征,从基因水平阐明PI3Kβ在血栓性疾病发生中的作用;然后分析PI3Kβ基因型与抗血小板药物普拉格雷、GPIIb/IIIa受体拮抗剂药效的关系,并通过基因敲除小鼠验证SNP的功能;最后观察急性冠脉综合征和动脉血栓的患者中PI3Kβ基因多态性对氯吡格雷药效的影响。本研究有望发现抗血小板药物的基因导向个体化治疗新靶点。
英文摘要
Large interindividual pharmacodynamics variability for antithrombotic treatment is commonly observed,and the newly studies indicate that PI3Kβ may play an eccential role . But the mechanism are not clear. The present program aimed to examine the effects of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in PI3Kβgene PIK3CA base on the results of our previous work in clinical trails and genetics test. Second, compare the genotype distribution difference among different populations. Third, we intended to assess the impact of these SNPs on clopidogrel in patients with acute coronary syndrome. The ultimate goal is to investigate the genotype distribution of PI3Kβgene in Chinese Han population, and to clarify the role of these genotypes in interindividual PD variability for antithrombotic treatment.
抗血栓药物疗效存在显著个体差异。PI3Kβ是近年来血小板研究的重要进展,参与了血小板激活、聚集关键环节,但它的作用机理还远未阐明。本项目拟分析健康人群、患者PI3Kβ遗传变异的分布特征,从基因水平阐明PI3Kβ在血栓性疾病发生中的作用;然后分析PI3Kβ基因型与抗血小板药物、抗凝血药物药效的关系,并通过基因敲除小鼠验证SNP的功能;最后在患者中观察PI3Kβ基因多态性对氯吡格雷药效的影响。本项目完成了以上所有的研究,通过大样本外显子测序证明:中国人中PI3Kβ外显子区域高度保守,未检测到SNP,但通路分析提示PI3Kβ所在通路上下游基因的多态性显著影响抗血栓药物的药效、ITGB3 rs3809865基因突变可能与低龄肿瘤患者VTE风险增加有关;对冠状动脉支架植入术后接受氯吡格雷治疗的患者进行研究,发现Cell-ECM 互作通路以及CDH13基因可能作为再次支架植入的生物标志物,未发现PI3Kβ的基因多态性有显著影响;本课题还建立了成熟的小鼠体内、体外血小板功能验证实验方法学,动物研究提示:Pik3cb(f/f)-Pf4-cre(+) 敲除了血小板活化的重要通路,导致小鼠存活率极低,后续将用构建的杂合子小鼠模型Pik3cb(f/w)-Pf4-cre(+)开展血小板功能研究。本课题提示:PI3Kβ是血小板活化的重要因素,但由于其位于细胞内信号通路上,参与多个生理病理核心环节,其外显子存在高度保守,以其为靶点的新药需特别注意潜在的不良反应。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:--
发表时间:2016
期刊:中国临床药理学杂志
影响因子:--
作者:何云霞;赵侠;周颖;崔一民
通讯作者:崔一民
A Potential Role for the CDH13/ CDH15 Gene on Repeat Revascularization after First Percutaneous Coronary Intervention
CDH13/CDH15 基因在首次经皮冠状动脉介入治疗后重复血运重建中的潜在作用
DOI:--
发表时间:2019
期刊:Pharmacogenomics
影响因子:2.1
作者:Xiang Q;Liu Z;Lu Y;Mao J;Chen S;Zhao X;Zhou S;Xie Q;Wang Z;Mu G;Jiang J;Gong Y;Cui YM
通讯作者:Cui YM
DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2016.17.008
发表时间:2016
期刊:中国临床药理学杂志
影响因子:--
作者:谢秋芬;向倩;王梓凝;胡琨;周双;陈舒晴;何云霞;赵侠;周颖;崔一民
通讯作者:崔一民
DOI:10.1161/jaha.118.010889
发表时间:2019-03
期刊:Journal of the American Heart Association: Cardiovascular and Cerebrovascular Disease
影响因子:--
作者:Zhiyan Liu;Q. Xiang;Guangyan Mu;Qiu-fen Xie;Shuang Zhou;Zi-ning Wang;Shu-qing Chen;Kun Hu;Y. Gong;Jie Jiang;Yi-min Cui
通讯作者:Zhiyan Liu;Q. Xiang;Guangyan Mu;Qiu-fen Xie;Shuang Zhou;Zi-ning Wang;Shu-qing Chen;Kun Hu;Y. Gong;Jie Jiang;Yi-min Cui
The association between the SLCO1B1, apolipoprotein E, and CYP2C9 genes and lipid response to fluvastatin: a meta-analysis
SLCO1B1、载脂蛋白 E 和 CYP2C9 基因与氟伐他汀脂质反应之间的关联:一项荟萃分析
DOI:10.1097/fpc.0000000000000356
发表时间:2018-12
期刊:Pharmacogenetics and Genomics
影响因子:2.6
作者:Xiang Q;Zhang X;Ma L;Hu K;Zhang Z;Mu G;Xie Q;Chen S;Cui Y
通讯作者:Cui Y
FLAP在血栓形成中新机制及潜在炎症性血栓靶点研究
- 批准号:82373950
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:49万元
- 批准年份:2023
- 负责人:崔一民
- 依托单位:
T-cadherin-脂联素及相关外泌体调控在血管内皮损伤修复中的作用机制及潜在药物新靶点研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55万元
- 批准年份:2020
- 负责人:崔一民
- 依托单位:
基于前期多项临床研究的ADAMTS家族蛋白血栓相关共同结构域发现及其非编码SNP功能的研究
- 批准号:81872940
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:57.0万元
- 批准年份:2018
- 负责人:崔一民
- 依托单位:
PEAR1受体遗传多态性与抗血栓药物效应的相关性研究
- 批准号:81273592
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:70.0万元
- 批准年份:2012
- 负责人:崔一民
- 依托单位:
血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体遗传多态性对抗血小板药物临床疗效的影响
- 批准号:81072704
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:10.0万元
- 批准年份:2010
- 负责人:崔一民
- 依托单位:
国内基金
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