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HMGA1介导lncRNA-LINC01615增强THBS2表达及其在肝癌转移中的作用与机制研究
结题报告
批准号:
81871938
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
唐博
依托单位:
学科分类:
H1809.肿瘤复发与转移
结题年份:
2022
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
钟伏弟、李扬、苏辉昭、曾永联、罗宏亮、吴展、甘彬良
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中文摘要
长链非编码RNA LINC01615在肝细胞癌(HCC)转移中的作用机制尚不明确。申请者前期研究发现LINC01615在HMGA1蛋白辅助下,能够增强THBS2的表达;过表达的THBS2能够激活TGF-β通路活化下游转移相关基因从而促进HCC转移。基于此,我们推测LINC01615/HMGA1/THBS2/TGF-β通路在HCC转移过程中发挥关键的调控作用。本研究拟通过:体内外实验确认LINC01615在HCC转移中的作用;重点研究LINC01615-HMGA1组成复合体并促使启动子和增强子形成染色质环,继而增强THBS2表达,以及THBS2通过TGF-β通路活化下游基因的分子机制;转基因小鼠验证LINC01615功能及分子机制;分析LINC01615及其下游基因与HCC临床病理特征之间的相关性。本研究旨在探索HCC转移新机制,为寻找HCC更具特异性的转移监测方法和治疗靶点提供新的依据。
英文摘要
The mechanism of long-chain non-coding RNA LINC01615 in hepatocellular carcinoma (HCC) metastasis is unclear. Applicant's previous study found that LINC01615 could enhance the expression of THBS2 with the help of HMGA1 protein. Overexpression of THBS2 could activate TGF-β pathway to activate downstream metastasis-related genes and promote HCC metastasis. Based on this, we speculate that the LINC01615/HMGA1/THBS2/TGF-β pathway plays a key regulatory role in HCC metastasis. The following research should be carried out: confirm the role of LINC01615 in HCC metastasis in vitro and in vivo, and focus on the molecular mechanism of the composition of LINC01615-HMGA1 complex promoting the formation of chromatin loops by promoters and enhancers, which in turn enhance THBS2 expression, as well as THBS2 activating downstream genes via TGF-β pathway; Transgenic mice are used to verify the function and molecular mechanism of LINC01615; Analyze the correlation between LINC01615 and its downstream genes and clinicopathological features of HCC. The purpose of this study is to explore new mechanisms of HCC metastasis and to provide new proof for finding more specific metastatic monitoring methods and treatment targets.
转移是导致HCC治疗失败和患者死亡的最主要原因,然而HCC发生转移的机制尚不明确。研究证实,非编码RNAs调控在HCC转移过程中发挥了重要作用。我们发现长链非编码RNA LINC01615在转移HCC组织中表达上调,提示LINC01615可能参与了HCC转移。通过transwell和划痕实验证实,上调的LINC01615显著增强了肝癌细胞的侵袭和迁移能力。通过RNA免疫共沉淀、RNA-pull down结合qRT-PCR检测发现LINC01615能够与HMGA1形成复合体,二者结合后增强了THBS2表达水平。上调LINC01615后TGF-β通路分子表达升高,增强Twist蛋白表达,抑制E-cadherin转录,EMT进展增强;然而,沉默LINC01615后,上述指标水平变化则与之相反。沉默THBS2,显著逆转了LINC01615过表达所引起的TGF-β通路和EMT等分子的变化。加入TGF-β通路抑制剂SB431542,LINC01615或THBS2上调引起的促进EMT进程作用被中断。证实了LINC01615/THBS2通过TGF-β通路促进肝癌转移。Transwell实验发现,在肝癌细胞中沉默THBS2能够显著逆转LINC01615上调引起的肿瘤侵袭转移。沉默LINC01615可以显著缓解裸鼠尾静脉注射引起的肺转移。在LINC01615过表达的基因小鼠中,TGF-β通路分子升高,E-cadherin显著降低,TGF-β通路和EMT进程被活化增强,小鼠生存时间显著缩短。通过体内、体外实验,证实LINC01615/THBS2通过激活特定信号传导途径来调控肝癌细胞的侵袭和迁移特性。通过本项目研究,对LINC01615与HCC转移的关系进行了深入探究,丰富了肿瘤转移机制,为寻找HCC更具特异性的转移监测方法和治疗靶点提供了新依据。项目共发表学术论文3篇,培养硕士研究生3名。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
LINC01468 drives NAFLD-HCC progression through CUL4A-linked degradation of SHIP2.
LINC01468 通过 CUL4A 相关的 SHIP2 降解驱动 NAFLD-HCC 进展
DOI:10.1038/s41420-022-01234-8
发表时间:2022-11-07
期刊:CELL DEATH DISCOVERY
影响因子:7
作者:Wang, Hongquan;Wang, Yan;Lai, Shihui;Zhao, Liang;Liu, Wenhui;Liu, Shiqian;Chen, Haiqiang;Wang, Jinhua;Du, Guanhua;Tang, Bo
通讯作者:Tang, Bo
Long Non-Coding RNA LINC01572 Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression via Sponging miR-195-5p to Enhance PFKFB4-Mediated Glycolysis and PI3K/AKT Activation.
长非编码 RNA LINC01572 通过海绵 miR-195-5p 增强 PFKFB4 介导的糖酵解和 PI3K/AKT 激活促进肝细胞癌进展
DOI:10.3389/fcell.2021.783088
发表时间:2021
期刊:Frontiers in cell and developmental biology
影响因子:5.5
作者:Lai S;Quan Z;Hao Y;Liu J;Wang Z;Dai L;Dai H;He S;Tang B
通讯作者:Tang B
LINC00680 enhances hepatocellular carcinoma stemness behavior and chemoresistance by sponging miR-568 to upregulate AKT3.
LINC00680 通过海绵 miR-568 上调 AKT3 增强肝细胞癌干性行为和化疗耐药性
DOI:10.1186/s13046-021-01854-5
发表时间:2021-01-26
期刊:Journal of experimental & clinical cancer research : CR
影响因子:--
作者:Shu G;Su H;Wang Z;Lai S;Wang Y;Liu X;Dai L;Bi Y;Chen W;Huang W;Zhou Z;He S;Dai H;Tang B
通讯作者:Tang B
去乙酰化酶Sirtuin4通过mTORC1/ATF4途径促进PHGDH依赖的肝癌丝氨酸代谢重编程的机制研究
  • 批准号:
    82173118
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    唐博
  • 依托单位:
microRNA-329调控泛素特异性蛋白酶22在肝细胞癌侵袭和转移中的作用及机制研究
  • 批准号:
    81560393
  • 项目类别:
    地区科学基金项目
  • 资助金额:
    37.0万元
  • 批准年份:
    2015
  • 负责人:
    唐博
  • 依托单位:
国内基金
海外基金