肾脏间充质干细胞在肾细胞癌血管生成多样性中的作用及机制

本项目旨在研究肾细胞癌中血管表面的周细胞与肾癌的临床病理指标的关系，并进一步研究肾癌中血管的来源及相关机制。.首先我们研究分析了微血管表面的周细胞覆盖率与肾癌患者预后关系。在实验组101例亚洲肾癌病人与验证组524例美国肾癌病人中，通过对组织切片进行特异性平滑肌动蛋白（α-SMA）与分化型血管标记物CD34免疫组化双染色，然后通过计算机软件对染色结果进行图像采集及分析，计算出分化型微血管密度(microvessel density, MVD)与周细胞覆盖率(pericyte coverage, PC)。分析周细胞覆盖率(PC)、分化型微血管密度(MVD)、分化型微血管密度与周细胞覆盖率比值(MVD:PC)与肾细胞癌病人的临床病理指标之间的关系。分化型微血管密度（MVD）与周细胞覆盖率（PC）在肾癌病人中的预后关系刚好相反。在两个病例组中，更高的周细胞覆盖率与肾癌的侵袭性病理指标相关，包括晚期T分期、更高的瘤细胞核分级、坏死等。而分化型微血管密度恰好相反，与预后好的病理指标相关。结果发现PC是独立的预后因素，高PC与预后不良相关。MVD:PC是无复发生存时间与总生存时间的独立预后因素。PC与MVD或MVD:PC联合起来，整合到Leibovich风险模型中分析，发现校正后的风险模型预测生存曲线效果更加显著。通过上述两个独立的病例组，我们发现周细胞覆盖率（PC）是独立的预后因素，高周细胞覆盖率（PC）与不良病理指标及更短的无复发生存时间相关。以后的抗肿瘤血管靶向治疗中，应该要考虑针对周细胞的靶向治疗方案。.接着我们尝试分析肾细胞癌中血管生成的新机制。除了已知的血管生成机制外，是否还存在新的机制呢？肾透明细胞癌血管极丰富且抗拒传统的放疗和化疗。血管生成抑制剂是目前现存的有效治疗药物，但患者的生存获益有限。我们的初步研究显示肾癌中有部分CD31阳性的血管细胞来自肿瘤细胞，并与肾细胞癌一样具有5号染色体短臂的扩增。我们称这种细胞为肾癌源血管细胞。本研究通过运用免疫组化、免疫荧光原位杂交、三维细胞培养、原位肾癌动物模型、高通量基因芯片分析等手段，证实肾源性血管细胞的存在。本课题中，我们推测肾细胞癌细胞可能通过HGF/c-Met机制参与肾癌源血管细胞的形成。该机制还有待进一步的实验验证。本课题揭示肾细胞癌中存在肾癌源血管细胞，并为将来研发出更有效的抗血管生成药物提供新的理论基础