长循环-靶向-逃逸-示踪-多功能高分子胶束药物载体及其与细胞相互作用的研究

癌症治疗是当前的重大难题，提高抗癌药物在体内的循环时间和靶向可控释放到肿瘤部位是提高药效、降低毒副作用的必要手段。高分子胶束抗肿瘤药物载体已被广泛研究，但目前所用聚合物大多数是水不溶的，一般使用有机溶剂溶解聚合物，载药工艺复杂，载药效率较低，并且载药高分子胶束进入体液后的稳定性不够。研究和发展新的长循环多功能肿瘤靶向自组装纳米高分子胶束载药体系，具有重要的学术意义和应用价值。本项目利用聚天冬氨基酸骨架聚合物，通过侧链改性合成了主侧链均可降解的对pH、温度、还原和/或者光照具有多重敏感性的多功能智能聚天冬酰胺改性高分子系列，表征了其结构并测试了其敏感特性。将多种结构如芳香环结构、甲硝唑结构、叔胺基团、咪唑基团、聚己内酯PCL、光敏感邻硝基苄基、聚乙二醇PEG、肿瘤靶向基团和荧光基团异硫氰酸荧光素FITC等引入侧链，通过分子结构的优化制备了稳定化的肿瘤靶向多功能化的高分子胶束药物载体系列材料。. 以紫杉醇和阿霉素为模型抗肿瘤药物，利用低温溶解聚合物使用快速升温法或利用低pH水溶解聚合物使用快速改变pH的方法制备了系列新的聚合物纳米胶束和聚合物载药胶束，该载药工艺简单，载药量较大（高达1:1，drug：polymer），载药包封率很高（超过86%），避免了使用有毒溶剂。并对多功能可降解聚天冬酰胺改性系列智能聚合物进行结构优化及其载药工艺优化，测试了载药胶束的性能和体外释药行为。研究了标记FITC的载药胶束进入细胞内释放的特性及其聚合物胶束和载药胶束的细胞毒性，表明这些多重敏感性的多功能载药胶束可适合肿瘤细胞质里的药物传递。探索了靶向基团叶酸引入位置的不同对靶向效果的影响，研究结果表明只有当靶向基团叶酸有效地修饰于胶束表面（即壳层）时才更有利于其经过受体介导的内吞作用进入癌细胞并释药，从而杀死癌细胞，表现出较好的主动靶向作用，而内核叶酸修饰聚合物胶束的效果非常有限。制得了多种高效低毒的稳定化多重敏感性肿瘤靶向多功能化的高分子纳米胶束药物载体，为进一步研发临床可应用的聚合物载药体系奠定了实验和理论基础。