马钱属药用植物毒-效物质基础的共性研究

作为" 以毒攻毒" 的代表药物，马钱子是中医用于治疗肿瘤和疼痛的常用药材，中国药典规定其药用基源应为马钱属植物马钱或长籽马钱的干燥成熟种子。但由于这两种植物资源的日益枯竭，不少地区普遍存在将其同属植物的种子混用的现象，使其安全性和有效性均得不到保障。因此，开展对马钱属药用植物毒- 效物质基础的共性研究，并以此寻找马钱属药用植物基源的替代植物的工作显得尤为必要和紧迫。 .本课题在前期工作的基础上，以马钱属三种代表性药用植物的种子为研究对象，通过探索它们在化学成分、药理活性和毒性等方面的共同规律，初步探明了马钱属药用植物的抗肿瘤活性、镇痛和神经毒性的共性基础：以番木鳖碱和马钱子碱为代表的吲哚型生物碱可能是马钱属药用植物共同的毒-效物质基础。课题组先后从这三种药材得到20多个化合物。指纹图谱研究和药理实验结果显示由于化学成分组成、药效、毒性相似，吕宋果可以替代长籽马钱用于临床，而山马钱由于和前两者在的差异太大而不能使用，建议把其作为伪品取缔其市场销售，禁止其在临床上替代马钱子使用。我们又构建了针对马钱属药用植物主要共性活性成分（吲哚型生物碱）的抗肿瘤、镇痛活性和神经毒性的药理毒理评价体系。尤其针对马钱子的抗肿瘤作用物质基础及其相关机制做了大量的深入的创新性的研究，结果发现Brucine具有较强的抗肿瘤以及抑制肿瘤转移的作用。本课题首先通过细胞划痕实验比较了马钱子总生物碱和山马钱总生物碱对人肝癌HepG2和SMMC-7721细胞迁移的抑制作用，发现马钱子总生物碱均可以有效地抑制这两种细胞的迁移能力。通过比较马钱子的总生物碱组成，发现了马钱子碱和士的宁为马钱子的主要成分，细胞划痕实验显示马钱子碱是总生物碱中发挥抑制细胞迁移的主要活性成分，但其抑制细胞迁移的活性与诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖的作用是相对独立的。.为确定马钱子碱体内抗肝癌细胞转移的作用，本论文建立了小鼠肝癌H22细胞肺转移模型。腹腔注射5、15 mg/kg的马钱子碱治疗12天后能够显著地抑制小鼠肝癌H22细胞肺转移，并且这种抑制作用具有显著地剂量依赖性。用同样剂量的马钱子碱对H22荷瘤小鼠体内肿瘤的生长抑制作用不如其抗转移作用明显。此外，本论文对治疗小鼠的毒性作用进行了评价。结果显示：在整个实验过程中，所有的小鼠行为表现均正常，小鼠的体重和免疫器官指数，肝、肾相关的血清指标均没有显著改变。结果表明腹腔注射15 mg