血管平滑肌细胞线粒体适度解耦联特征及线粒体解耦联剂抑制血管内膜增生的作用及机制

批准号:
91739102
项目类别:
重大研究计划
资助金额:
60.0 万元
负责人:
董德利
依托单位:
学科分类:
H0211.血管发生及血管结构与功能异常
结题年份:
2020
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
孙志洁、陈畅、肖晓琳、张彦秋、高金来、彭轩、朱海斌、马明慧
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中文摘要
血管内膜增生是血管术后再狭窄的原因,抑制血管内膜增生及术后再狭窄一直是本领域的重要课题。抑制STAT3或激活AMPK均具有抑制血管内膜增生的作用。我们前期发现线粒体解耦联剂CCCP,FCCP和氯硝柳胺抑制血管平滑肌细胞STAT3活性、激活AMPK,且氯硝柳胺可抑制血管平滑肌细胞增殖;线粒体适度解耦联具有药理学意义,而过度解耦联具有细胞毒性。本项目提出研究血管平滑肌细胞线粒体适度解耦联特征及线粒体解耦联剂抑制血管内膜增生的作用及机制。本课题将首先阐明决定血管平滑肌细胞适度和过度线粒体解耦联作用的关键因素,进而阐明线粒体解耦联剂抑制血管平滑肌细胞STAT3活性的机制、确定解耦联剂抑制血管内膜增生的作用及其相关的适度线粒体解耦联作用特征。线粒体解耦联剂具有改善糖尿病、高脂血症的作用,如果本课题证明线粒体解耦联剂抑制血管内膜增生,那么化学线粒体解耦联剂将成为潜在的多效应心血管系统药物。
英文摘要
Vascular intimal hyperplasia is the primary cause of restenosis after angioplasty, and inhibiting intimal hyperplasia and postoperative restenosis has always been the focus in this field. Inhibition of STAT3 pathway or activation of AMPK pathway show inhibitory effect on vascular intimal hyperplasia. Our previous work found that mitochondrial uncouplers CCCP, FCCP, and niclosamide inhibited STAT3 and activated AMPK in vascular smooth muscle cells, and niclosamide inhibited vascular smooth muscle cell proliferation. Mild mitochondrial uncoupling has pharmacological effects, but excessive mitochondrial uncoupling is cytotoxic. Therefore, we put forward the project: the characterization of mild mitochondrial uncoupling of vascular smooth muscle cells and the effects and mechanism of vascular intimal hyperplasia inhibition by chemical mitochondrial uncouplers. Firstly, the aim of the project is to elucidate the key factors determining the mild and excessive mitochondrial uncoupling in vascular smooth muscle cells, then to elucidate the mechanism of mitochondrial uncoupler-induced inhibition of STAT3 activity in vascular smooth muscle cells, and assure the effect of mitochondrial uncouplers on vascular intimal hyperplasia and the related pharmacological properties of mild mitochondrial uncoupling. It is well known that mitochondrial uncouplers improve the symptoms of diabetes and hyperlipidemia, if the present project prove that mitochondrial uncouplers inhibit vascular intimal hyperplasia, the chemical mitochondrial uncouplers would be a type of multiple benefit drugs in cardiovascular medicine.
线粒体适度解耦联可以改善糖尿病、脂代谢紊乱,抑制缺血再灌注损伤,但线粒体适度解偶联的药理学特征尚待阐明;我们前期发现线粒体解偶联剂可激活血管平滑肌细胞AMPK、抑制STAT3活性,而激活血管平滑肌细胞AMPK和抑制STAT3活性可抑制血管内膜增生,因此本课题目标:阐明适度线粒体解耦联作用的关键特征,确定解耦联剂氯硝柳胺抑制血管内膜增生的作用及机制。本课题主要研究内容:(1)采用niclosamide, FCCP, BAM15三种具有不同化学结构的解偶联剂,对线粒体解偶联剂的心肌细胞适度解偶联药理学特征进行鉴定;(2)基于适度线粒体解偶联过程中STAT3的分子机制,进一步研究心肌细胞和成纤维细胞线粒体功能的差别及其STAT3机制;(3)研究解偶联剂氯硝柳胺对血管平滑肌细胞增殖、迁移和大鼠颈动脉血管内膜增生的作用。本课题主要发现:(1) 氯硝柳胺抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移,减轻球囊损伤诱导的大鼠颈动脉内膜增生,其机制主要通过抑制血管平滑肌细胞STAT3信号。(2)线粒体解偶联剂对心肌细胞STAT3信号和ATP生成具有双向作用,小剂量激活心肌细胞STAT3信号、增加ATP生成,而大剂量产生相反作用;其机制在于线粒体解偶联剂增加心肌细胞线粒体ROS,而ROS量的阈值决定了线粒体解偶联剂的心肌细胞双向药理学作用;粒体解偶联剂的心肌适度解偶联作用表现为激活心肌细胞STAT3和增加ATP生成;(3)心肌细胞和心脏成纤维细胞在线粒体受抑制的状态下,细胞反应性存在显著差异。心肌细胞和心脏成纤维细胞对线粒体抑制敏感性的不同决定了细胞命运,而STAT3这一信号分子在其中起到关键的调节作用。本课题阐明了适度线粒体解耦联作用的药理学特征,并提出线粒体解偶联剂可能是一类抑制血管内膜增生的新型药物。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:DOI: 10.1111/bph.14182
发表时间:2018
期刊:Br J Pharmacol
影响因子:--
作者:Xiao XL Hu N Zhang XZ Jiang M Chen C;Ma R Ma ZG Gao JL Xuan XC Sun ZJ;Dong DL
通讯作者:Dong DL
Characterizations of mitochondrial uncoupling induced by chemical mitochondrial uncouplers in cardiomyocytes
心肌细胞中化学线粒体解偶联剂诱导的线粒体解偶联的特征
DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2018.06.020
发表时间:2018-08-20
期刊:FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE
影响因子:7.4
作者:Gao, Jin-Lai;Zhao, Jing;Dong, De-Li
通讯作者:Dong, De-Li
Niclosamide inhibits vascular smooth muscle cell proliferation and migration and attenuates neointimal hyperplasia in injured rat carotid arteries
Niclosamide 抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移,并减轻受损大鼠颈动脉的新内膜增生。
DOI:10.1111/bph.14182
发表时间:2018-05-01
期刊:BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY
影响因子:7.3
作者:Xiao,Xiao-Lin;Hu,Nan;Dong,De-Li
通讯作者:Dong,De-Li
DOI:doi: 10.1016/j.taap.2021.115426.
发表时间:2021
期刊:Toxicol Appl Pharmacol
影响因子:--
作者:Hu N Fu Y Li WF Yang XR Cao M;Li FF Chen JH Chen XY Zhao H;Sun ZJ;Dong DL
通讯作者:Dong DL
Mitochondrial uncoupler BAM15 inhibits artery constriction and potently activates AMPK in vascular smooth muscle cells.
线粒体解偶联剂 BAM15 抑制动脉收缩并有效激活血管平滑肌细胞中的 AMPK
DOI:10.1016/j.apsb.2018.07.010
发表时间:2018-10
期刊:Acta pharmaceutica Sinica. B
影响因子:--
作者:Tai Y;Li L;Peng X;Zhu J;Mao X;Qin N;Ma M;Huo R;Bai Y;Dong D
通讯作者:Dong D
心肌线粒体氧化磷酸化功能减弱抑制STAT3信号-心肌肥厚向心衰转化的新机制
- 批准号:81773725
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:61.5万元
- 批准年份:2017
- 负责人:董德利
- 依托单位:
一种新型自噬抑制剂及其抗病理性心肌肥厚机制研究
- 批准号:81373406
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:90.0万元
- 批准年份:2013
- 负责人:董德利
- 依托单位:
骨成型蛋白-4在病理性心肌肥厚中的作用及其药理学意义
- 批准号:81173049
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:63.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:董德利
- 依托单位:
5-HT3受体拮抗剂托烷司琼的抗心肌肥厚作用及作用机制研究
- 批准号:30873064
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:31.0万元
- 批准年份:2008
- 负责人:董德利
- 依托单位:
糖尿病并发血管内皮细胞的钙激活钾电流改变及其药理学意义研究
- 批准号:30672461
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:8.0万元
- 批准年份:2006
- 负责人:董德利
- 依托单位:
国内基金
海外基金
