心功能障碍是脓毒症患者常见的并发症、与患者死亡密切相关，但脓毒症性心功能障碍的发病机制仍不清楚、临床上迄今尚缺乏特异性的治疗措施。本项目利用内毒素（LPS）和盲肠结扎穿孔（CLP）复制的脓毒症大、小鼠模型，离体心脏，培养的心肌和内皮细胞，探讨心脏α2肾上腺素能受体(α2-AR)在脓毒症心功能障碍发病机制中的作用。结果发现：α2-AR阻断剂育亨宾能明显改善内毒素血症小鼠的心脏功能，降低LPS攻击小鼠心肌和血浆中TNF-α和NO水平，但该剂量育亨宾并不能减轻LPS引起的肾和肺损伤。免疫组化染色显示α2A-AR位于心脏交感神经突触前膜。育亨宾升高内毒素血症小鼠心肌和血浆中去甲肾上腺素（NE）的水平。利用利血平耗竭心肌NE，可消除育亨宾对内毒素血症小鼠心功能、心肌TNF-α和NO的作用，但并不能降低内毒素血症小鼠血浆NE水平、也不能取消育亨宾对内毒素血症小鼠血浆TNF-α和NO的抑制作用。利血平和育亨宾均能抑制LPS诱导的心肌细胞凋亡。β1-AR阻断剂抑制LPS引起的心肌细胞凋亡，消除育亨宾对LPS诱导的心功能障碍的改善作用。α1-AR和β2-AR阻断剂消除育亨宾对内毒素血症小鼠心肌细胞凋亡的抑制作用。而且，β1-AR活化促进LPS诱导的心肌细胞凋亡；NE激动α1-AR抑制LPS诱导的心肌细胞释放TNF-α。在CLP诱导的脓毒症模型上，我们进一步发现，α2A-AR阻断剂BRL44408可明显减轻CLP大鼠心功能障碍，其机制涉及两方面：一方面，通过阻断心脏交感神经突触前膜α2A-AR，引起心脏交感神经释放NE增多，增加的NE激活心肌α1-AR，由此减少心肌TNF-α表达与细胞凋亡，并抑制心肌cTnI-Ser23/24的磷酸化增强心肌收缩力，从而减轻脓毒症心功能障碍；另一方面，通过阻断NE与心脏内皮细胞α2A-AR结合，减少CLP诱导的内皮细胞活化。特别是，上述结果被α2A-AR基因敲除小鼠实验所证实。此外，我们发现心脏血管内皮细胞上存在α2A-AR，α2A-AR激动剂可加重LPS诱导的大鼠离体心脏心功能障碍以及心脏血管内皮细胞活化。因此，心脏α2A-AR的活化通过抑制心肌NE的释放、促进心脏血管内皮细胞活化两条途径参与脓毒症心功能障碍的发生机制，阻断α2A-AR可减轻脓毒症诱导的心功能障碍。这些发现为脓毒症心功能障碍的特异性治疗提供了一个新的靶点。