miR-17-92基因簇调节血肿瘤屏障通透性的作用机制

为探索促进药物选择性通过血肿瘤屏障的有效方法，明确miR-17-92基因簇调节血肿瘤屏障(BTB)通透性的可能机制，本项目在前期工作的基础上证实了转录因子KLF4-3’UTR存在miR-92a的作用靶点；miR-92a通过靶向结合KLF4-3’UTR，负性调控KLF4的表达。转录因子MEF2D-3’UTR存在miR-18a、miR-19a和miR-92a的结合靶点，三者均能通过靶向结合MEF2D-3’UTR负性调控MEF2D的表达，进而下调KLF4的表达水平。miR-92a能够直接抑制KLF4的表达，而miR-18a、miR-19a和miR-92a也能通过负性调控MEF2D，间接下调KLF4的表达。下调的KLF4通过减少血管内皮细胞中紧密连接相关蛋白claudin-5、occludin和ZO-1的表达，增加血肿瘤屏障的通透性；本项目同时明确了转录因子KLF4与靶基因claudin-5、occludin和ZO-1的结合位点。明确了miR-18a、miR-19a和miR-92a三者联合应用是增加血肿瘤屏障通透性和抑制肿瘤血管生长的最佳方式，能更有效地促进化疗药物卡铂的转运，抑制胶质瘤的生长。