甲基苯丙胺（METH）是一种成瘾性很强的精神兴奋性药物，然而METH成瘾的神经生物学机制及其治疗手段尚不明确。长期METH暴露能诱导小鼠大脑伏隔核（NAc）神经适应性改变，而non-coding RNA（microRNA 及lncRNA）所参与的基因表达与调控被认为是神经适应性改变的分子基础。为研究METH成瘾神经生物学机制，本项目通过建立METH诱导小鼠行为敏化模型，采用新一代microRNA（miRNA）高通量测序技术及链特异性测序技术检测METH诱导行为敏化小鼠NAc 中miRNA、lncRNA及mRNA的表达改变，分析差异表达的miRNA、lncRNA、mRNA及其调控网络和相关分子信号通路。研究发现，2mg/kg剂量METH能稳定诱导小鼠行为敏化且伴随NAc内编码基因的转录改变及其调控因子miRNA以及lncRNA的表达变化；而miRNA以及lncRNA则可能参与调节METH诱导的神经可塑性、代谢紊乱及免疫反应，从而参与METH诱导的小鼠行为改变而成瘾。同时，候选miRNA的发现及分析结果表明差异表达的候选miRNA-novel-m002C以及novel-m009C可能是新的真实的miRNA，并在METH成瘾中具有重要的调控作用，对其功能的深入研究可能对揭示METH成瘾具有重要的意义。miR-204-3p及其靶基因Igf1的表达变化结果表明miR-204-3p可能通过调控神经可塑性、免疫以及代谢途径参与METH成瘾；而Igf1在伏隔核、尾壳核、海马以及前额叶皮质中的表达变化有所不同，表明不同脑区的Igf1在METH诱导的行为敏化中发挥的作用不尽相同，有待于进一步研究。左旋四氢巴马汀（l-THP）是中草药延胡索的主要成分，具有中枢性镇静、催眠及镇痛作用。因此本研究采用l-THP干预METH诱导行为敏化以观察其对METH成瘾的治疗作用。研究发现l-THP及其异构体不能引起小鼠行为敏化，提示l-THP及其异构体均不具有成瘾性。而l-THP可抑制METH诱导的小鼠行为敏化的形成和表达，同时可抑制伏隔核、尾壳核内ERK1/2磷酸化水平的增加，提示l-THP可能通过抑制METH诱导的相应脑区内ERK1/2磷酸化水平的增加，从而对METH成瘾起到潜在的治疗作用。此外，l-THP异构体-THP及d-THP可不同程度的影响METH诱导的行为改变，但其作用机制仍需深入研究。