低氧环境中C5a影响免疫应答的细胞学机制和低氧上调C5aR1表达的分子机制

1. 本课题按计划开展了低氧对单核细胞和单核细胞来源树突状细胞上调C5aR1的机制研究，以及低氧环境中C5aR1的上调，对免疫应答的影响。研究发现：低氧环境诱导C5aR1的高表达依赖于低氧诱导因子-HIF1；而HIF-1：①以直接和间接2种方式诱导C5aR1基因转录；②以间接方式抑制C5aR1的蛋白降解；2个机制促进了低氧条件下C5aR1的高表达。我们着重研究了HIF-1依赖的microRNA在HIF-1调控C5aR1表达中的作用机制，发现：HIF-1间接诱导C5aR1的表达，是通过上调hsa-mir-210和hsa-mir-342-3p的表达抑制GM/STAT5信号途径的活化，后者在单核细胞分化为DC过程中具有抑制C5aR1表达的作用；HIF-1抑制C5aR1的蛋白降解是通过Hsa-mir-342-3p靶向UBE2L3，后者可能通过促进C5aR1的泛素化促进了C5aR1的降解。在与低氧相关的败血症和类风湿性关节炎的发生发展过程中，hsa-mir-210和hsa-mir-342-3p在发病鼠血清中明显增加，提示这两种microRNA通过上调C5aR1参与这两种疾病的发生发展过程，因此为将来早期诊断、判断疾病进程以及治疗败血症和RA提供了潜在的药物靶点。本部分研究目前尚未发表科研论著和申报专利，因为还在进行以hsa-mir-342-3p为靶点的药物治疗败血症和类风湿性关节的研究，以证实上述的机制研究。.2. 本项目还开展了对低氧相关疾病-肝炎的发生发展进行了机制研究。研究发现RhBDD3分子通过负向调控NK细胞活化阻止NK细胞在肝炎诱导中的作用，其机制在于RhBDD3靶向了细胞内的DAP12分子，通过后者抑制NK细胞的活化。这部分研究发表科研论著1篇。