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蛋白酶体功能活化在慢性缺氧时呼吸肌蛋白降解中的作用
结题报告
批准号:
81070033
项目类别:
面上项目
资助金额:
36.0 万元
负责人:
刘金保
依托单位:
学科分类:
H0105.慢性阻塞性肺疾病
结题年份:
2013
批准年份:
2010
项目状态:
已结题
项目参与者:
汪学军、赵灿国、董晓先、周萍、杨昌山、刘宁宁
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中文摘要
泛素-蛋白酶体系统(UPS)通过调控蛋白的降解调节着细胞的生命活动,也参与了多种疾病过程的发生。我们最新研究发现,生理浓度ATP直接抑制UPS的功能,细胞内ATP浓度适当减少活化UPS功能,也是目前国内外发现的第一个内源性抑制UPS功能的小分子物质。慢性缺氧不仅产生呼吸肌细胞ATP的减少,同时也产生呼吸肌肉蛋白的降解加速和UPS功能的活化。据此,本研究试图通过对缺氧导致UPS系统功能的活化、ATP变化对UPS功能的影响、缺氧介导的UPS功能活化与肌肉蛋白质降解、呼吸功能的关系的研究,进一步阐明ATP减少介导的UPS功能的活化在慢性缺氧过程中肌肉蛋白降解中的重要作用, 为慢性阻塞性肺疾病的治疗提供重要的理论基础。该研究也为多种疾病中蛋白的降解加速的机理探讨和治疗提供新的思路。
英文摘要
泛素-蛋白酶体系统 (ubiquitin-proteasome system,UPS) 介导了细胞内多种蛋白的降解,从而参与细胞生命过程的调节。 由于该系统的发现及其重要性,以色列及美国的三位科学家共同分享了2004年度诺贝尔化学奖。蛋白酶体本身已经成为抗肿瘤等疾病治疗的重要靶点。经美国FDA批准蛋白酶体抑制剂PS-341已经进入临床应用于肿瘤的治疗,并取得了比较理想的治疗效果。组蛋白去乙酰化酶是影响和改变细胞功能的重要靶点,应用组蛋白去乙酰化酶抑制剂已成为抗肿瘤治疗的研究热点,经美国FDA批准的组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括vorinostst等已经进入临床II期应用于肿瘤的治疗,同样也取得了比较理想的治疗效果。.从研究的发现来看,新的内源性蛋白酶体抑制剂或组蛋白去乙酰化酶抑制剂的发现一定会为揭示其生理和病理生理作用奠定坚实的理论基础,传统药物新靶点的发现也会进一步发扬光大其临床新用途,其中尤为突出的是:.(1)提出的ATP负性调控蛋白酶体功能的新理论是对传统理论的挑战和补充,它的发现将会为多种疾病(缺血、缺氧、肥大、纤维化等)的发生和治疗带来新的认识,同时该理论本身丰富了对蛋白质调控的认识。进一步的研究发现ATP前体物质腺苷的细胞保护和细胞毒性依赖于腺苷来源的ATP浓度的变化,并增强蛋白酶体抑制诱导的细胞死亡。.(2)左旋肉碱作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的发现使我们对左旋肉碱有了重新的认识,明确了其细胞内作用靶点,因此对于这种无毒性物质的应用具有重要价值,因此左旋肉碱的生理和病理生理作用一定会引起新的理解。同时确证了新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂左旋肉碱与蛋白酶体抑制剂联合用药的理论基础,为将来临床抗肿瘤治疗提供了新的思路。. (3)确证了新型蛋白酶体抑制剂藤黄酸在缺氧性及压力性心肌肥大过程中ATP改变致蛋白酶体活化的治疗作用。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
L-carnitine is an endogenous HDAC inhibitor selectively inhibiting cancer cell growth in vivo and in vitro.
L-肉碱是一种内源性 HDAC 抑制剂,可选择性抑制体内和体外癌细胞生长
DOI:10.1371/journal.pone.0049062
发表时间:2012
期刊:PloS one
影响因子:3.7
作者:Huang H;Liu N;Guo H;Liao S;Li X;Yang C;Liu S;Song W;Liu C;Guan L;Li B;Xu L;Zhang C;Wang X;Dou QP;Liu J
通讯作者:Liu J
Physiological levels of ATP negatively regulate proteasome function.
ATP 的生理水平负向调节蛋白酶体功能
DOI:10.1038/cr.2010.123
发表时间:2010-12
期刊:Cell research
影响因子:44.1
作者:
通讯作者:
HDAC inhibitor L-carnitine and proteasome inhibitor bortezomib synergistically exert anti-tumor activity in vitro and in vivo.
HDAC 抑制剂左旋肉碱和蛋白酶体抑制剂硼替佐米在体外和体内协同发挥抗肿瘤活性
DOI:10.1371/journal.pone.0052576
发表时间:2012
期刊:PloS one
影响因子:3.7
作者:Huang H;Liu N;Yang C;Liao S;Guo H;Zhao K;Li X;Liu S;Guan L;Liu C;Xu L;Zhang C;Song W;Li B;Tang P;Dou QP;Liu J
通讯作者:Liu J
Gambogic acid suppresses pressure overload cardiac hypertrophy in rats.
藤黄酸抑制大鼠压力超负荷心脏肥大。
DOI:--
发表时间:2013-11
期刊:Am J Cardiovas Dis
影响因子:--
作者:刘金保
通讯作者:刘金保
Intracellular ATP concentration contributes to the cytotoxic and cytoprotective effects of adenosine.
细胞内 ATP 浓度有助于腺苷的细胞毒性和细胞保护作用。
DOI:10.1371/journal.pone.0076731
发表时间:2013
期刊:PloS one
影响因子:3.7
作者:Li S;Li X;Guo H;Liu S;Huang H;Liu N;Yang C;Tang P;Liu J
通讯作者:Liu J
胆红素对SERCA2a蛋白的功能调节及其在肺动脉高压中的作用
  • 批准号:
    82370067
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    48万元
  • 批准年份:
    2023
  • 负责人:
    刘金保
  • 依托单位:
HER2类泛素化修饰调控在乳腺癌治疗中的作用及分子机制
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    刘金保
  • 依托单位:
SUMO特异蛋白酶SENP3调控前列腺癌生长的分子机制研究
  • 批准号:
    81972399
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55.0万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    刘金保
  • 依托单位:
2019年度NSFC-FDCT精准医疗学术研讨会
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    --
  • 资助金额:
    1.95万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    刘金保
  • 依托单位:
蛋白酶体相关去泛素化酶USP14抑制剂调控前列腺癌的生长及其机制
  • 批准号:
    81773213
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    53.0万元
  • 批准年份:
    2017
  • 负责人:
    刘金保
  • 依托单位:
蛋白酶体相关去泛素化酶抑制剂的发现及其在肿瘤治疗中的作用
  • 批准号:
    81472762
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    78.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    刘金保
  • 依托单位:
藤黄酸组织选择性抑制蛋白酶体功能在抗肿瘤治疗中的作用
  • 批准号:
    81272451
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万元
  • 批准年份:
    2012
  • 负责人:
    刘金保
  • 依托单位:
左旋紫草素抗肿瘤作用新机理
  • 批准号:
    30770835
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    30.0万元
  • 批准年份:
    2007
  • 负责人:
    刘金保
  • 依托单位:
阿霉素活化泛素-蛋白酶体系统功能
  • 批准号:
    30670827
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    27.0万元
  • 批准年份:
    2006
  • 负责人:
    刘金保
  • 依托单位:
敲除小鼠ST2L基因研究其在哮喘发病机制中的作用
  • 批准号:
    30170402
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    17.0万元
  • 批准年份:
    2001
  • 负责人:
    刘金保
  • 依托单位:
国内基金
海外基金