蛋白酶体相关去泛素化酶USP14抑制剂调控前列腺癌的生长及其机制

批准号:
81773213
项目类别:
面上项目
资助金额:
53.0 万元
负责人:
刘金保
依托单位:
学科分类:
H1814.肿瘤化学药物治疗
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
李小芬、陈鑫、周萍、廖宇宁、李艳玲、杨倩倩、姚乐怡、鲍文浩
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中文摘要
泛素-蛋白酶体系统已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。选择抑制蛋白酶体相关去泛素化酶(DUB)USP14的活性可以增强蛋白酶体活性,促进蛋白降解。雄激素受体(AR)是前列腺癌治疗的主要靶点,AR通过泛素-蛋白酶体途径降解,前期研究表明USP14通过调控AR的泛素化降解调节激素依赖性前列腺癌生长;前期还发现,双硫仑铂离子络合物Pt-DSF引起肿瘤细胞泛素化蛋白减少,这种作用可被20S蛋白酶体抑制剂硼替佐米逆转,但Pt-DSF不影响蛋白酶体糜蛋白酶亚基活性,也不影响总的DUB活性,计算机空间对接显示Pt-DSF可与USP14的催化中心相互作用。由此,我们提出假说:Pt-DSF通过抑制去泛素化酶USP14调控AR泛素化降解调节前列腺癌生长。本研究拟以前列腺癌为研究对象,通过不同的手段,探讨Pt-DSF介导的USP14去泛素化酶活性抑制与其抗AR依赖性前列腺癌之间的关系及机制,为前列腺癌防治提供新的手段。
英文摘要
The ubiquitin-proteasome system (UPS)-mediated degradation pathway has been considered to be an important target for cancer therapy. A number of studies suggested that the inhibition of USP14 enhanced proteasome function. Androgen receptor (AR), a vital target of prostate cancers treatment, is primarily degraded via proteasome pathway. We have identified USP14 as a novel regulator of AR, inhibiting the degradation of AR via deubiquitinating this oncoprotein in the androgen responsive prostate cancer cells. Recently we also found that platinum(Pt) compound Pt-DSF can attenuate the accumulation of ubiquitin conjugates, which was blocked by bortezomib without inhibiting proteolytic activities of CT-like subunit in 20S core particle and DUBs activity in cytoplasm, computer virtual space docking show Pt -DSF may interact with the catalytic center of USP14. Therefore, we hypothesized Pt-DSF may control the proliferation of prostate cancers via targeting the degradation of AR mediated by USP14 inhibition. Our study aims to explore the molecular mechanisms of Pt-DSF in growth-inhibitory effects of AR-dependent prostate cancers by targeting USP14, providing a clear rationale for the development of a novel strategy for prostate cancer treatment and prevention.
泛素-蛋白酶体系统已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。选择抑制蛋白酶体相关去泛素化酶(DUB)USP14的活性可以促进蛋白降解。雄激素受体(AR)是前列腺癌治疗的主要靶点,AR通过泛素-蛋白酶体途径降解,前期研究表明USP14通过调控AR的泛素化降解调节激素依赖性前列腺癌生长。发现新的USP14抑制剂对前列腺癌治疗具有重要意义。我们发现并深入研究了多个USP14抑制剂在前列腺癌和其它肿瘤中的作用,并阐释了其作用机制。研究证实USP14抑制剂金诺芬通过调控AR泛素化降解是其调节雄激素依赖前列腺癌生长的主要机制;发现新一类的USP14抑制剂AgDT;发现USP14抑制剂PtPT抑制ER阳性乳腺癌生长的作用机制;发现抑制USP14的活性联合恩杂鲁胺可以促进AR的降解增强恩杂鲁胺抗肿瘤活性;发现USP10和USP13抑制剂Spautin-1抗前列腺癌的新机制;发现USP14抑制剂调控铁死亡和自噬的作用机制;发现选择性诱导AR-V7蛋白降解的新型化学小分子药物。综上所述,我们的研究证实了USP14抑制剂抗前列腺癌和其它肿瘤中的作用及分子机制,为USP14抑制剂治疗肿瘤提供了实验依据。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Autophagy Induced by Proteasomal DUB Inhibitor NiPT Restricts NiPT-Mediated Cancer Cell Death
蛋白酶体 DUB 抑制剂 NiPT 诱导的自噬限制 NiPT 介导的癌细胞死亡
DOI:10.3389/fonc.2020.00348
发表时间:2020-03-27
期刊:FRONTIERS IN ONCOLOGY
影响因子:4.7
作者:Chen, Jinghong;Chen, Xin;Liu, Jinbao
通讯作者:Liu, Jinbao
Targeting proteasome-associated deubiquitinases as a novel strategy for the treatment of estrogen receptor-positive breast cancer.
靶向蛋白酶体相关去泛素酶作为治疗雌激素受体阳性乳腺癌的新策略
DOI:10.1038/s41389-018-0086-y
发表时间:2018-09-24
期刊:Oncogenesis
影响因子:6.2
作者:Xia X;Liao Y;Guo Z;Li Y;Jiang L;Zhang F;Huang C;Liu Y;Wang X;Liu N;Liu J;Huang H
通讯作者:Huang H
Targeting GRP78-dependent AR-V7 protein degradation overcomes castration-resistance in prostate cancer therapy
靶向 GRP78 依赖性 AR-V7 蛋白降解可克服前列腺癌治疗中的去势抵抗
DOI:10.7150/thno.41849
发表时间:2020-01-01
期刊:THERANOSTICS
影响因子:12.4
作者:Liao, Yuning;Liu, Yuan;Huang, Hongbiao
通讯作者:Huang, Hongbiao
Auranofin lethality to prostate cancer includes inhibition of proteasomal deubiquitinases and disrupted androgen receptor signaling
金诺芬对前列腺癌的致死作用包括抑制蛋白酶体去泛素酶和破坏雄激素受体信号传导
DOI:10.1016/j.ejphar.2019.01.004
发表时间:2019-03-05
期刊:EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY
影响因子:5
作者:Liu, Ningning;Guo, Zhiqiang;Huang, Hongbiao
通讯作者:Huang, Hongbiao
Inhibition of EGFR signaling with Spautin-1 represents a novel therapeutics for prostate cancer
用 Spautin-1 抑制 EGFR 信号传导是前列腺癌的一种新疗法
DOI:10.1186/s13046-019-1165-4
发表时间:2019-04-11
期刊:JOURNAL OF EXPERIMENTAL & CLINICAL CANCER RESEARCH
影响因子:11.3
作者:Liao, Yuning;Guo, Zhiqiang;Huang, Hongbiao
通讯作者:Huang, Hongbiao
胆红素对SERCA2a蛋白的功能调节及其在肺动脉高压中的作用
- 批准号:82370067
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:48万元
- 批准年份:2023
- 负责人:刘金保
- 依托单位:
HER2类泛素化修饰调控在乳腺癌治疗中的作用及分子机制
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55万元
- 批准年份:2021
- 负责人:刘金保
- 依托单位:
SUMO特异蛋白酶SENP3调控前列腺癌生长的分子机制研究
- 批准号:81972399
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:刘金保
- 依托单位:
2019年度NSFC-FDCT精准医疗学术研讨会
- 批准号:--
- 项目类别:--
- 资助金额:1.95万元
- 批准年份:2019
- 负责人:刘金保
- 依托单位:
蛋白酶体相关去泛素化酶抑制剂的发现及其在肿瘤治疗中的作用
- 批准号:81472762
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:78.0万元
- 批准年份:2014
- 负责人:刘金保
- 依托单位:
藤黄酸组织选择性抑制蛋白酶体功能在抗肿瘤治疗中的作用
- 批准号:81272451
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:70.0万元
- 批准年份:2012
- 负责人:刘金保
- 依托单位:
蛋白酶体功能活化在慢性缺氧时呼吸肌蛋白降解中的作用
- 批准号:81070033
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:36.0万元
- 批准年份:2010
- 负责人:刘金保
- 依托单位:
左旋紫草素抗肿瘤作用新机理
- 批准号:30770835
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:30.0万元
- 批准年份:2007
- 负责人:刘金保
- 依托单位:
阿霉素活化泛素-蛋白酶体系统功能
- 批准号:30670827
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:27.0万元
- 批准年份:2006
- 负责人:刘金保
- 依托单位:
敲除小鼠ST2L基因研究其在哮喘发病机制中的作用
- 批准号:30170402
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:17.0万元
- 批准年份:2001
- 负责人:刘金保
- 依托单位:
国内基金
海外基金
