DEC1对代谢性核受体（PXR/CAR/LXR）及其功能的调节作用

代谢性核受体是一组与外源性（药物）和内源性（糖、脂、激素）物质代谢密切相关的受体，其功能异常不仅与药物代谢相关，而且与多种重大疾病如代谢综合症、心血管病等相关。因此，调节代谢性核受体是实现维护内环境稳定的新策略。DEC1是广泛存在于机体内的一种转录因子，在肝脏较高表达。本研究的目的是研究DEC1对肝细胞代谢性核受体（PXR/CAR/LXR）及其靶基因的调节作用，并探讨其机制。我们发现IL-6处理肝癌细胞株HepG2后，DEC1明显增加，同时，代谢性核受体PXR、CAR表达也明显降低，而LXR、RXRα无明显变化，但PXR、CAR下游靶基因CYP3A4、MDR1下降更为明显，LXR靶基因ABCG1，5，8、ABCA1、FAS、SREBP1c明显降低。 为了探讨DEC1在IL-6所引起的代谢性核受体及其靶基因降低作用，我们用病毒感染HepG2细胞，敲减DEC1的表达，发现敲减DEC1表达后，可部分或全部取消IL-6降低代谢性核受体的作用。为了进一步探讨DEC1与代谢性核受体的作用，我们应用HepG2细胞过度表达DEC1或敲减DEC1，发现，过度表达DEC1能降低代谢性核受体PXR、CAR及其靶基因的表达，对LXR、RXRα表达无明显影响，但对LXR靶基因有明显降低作用。敲减DEC1可致PXR、CAR、LXR靶基因轻度增高，提示DEC1对代谢性核受体及其靶基因有抑制作用。鉴于DEC1对代谢性核受体的抑制作用较小（PXR、CAR）或无抑制作用(LXR、RXRα)，推测，DEC1对代谢性核受体除直接作用外，可能存在间接抑制作用机制，即通过抑制代谢性核受体与其伴侣分子结合，从而间接抑制代谢性核受体的转录调节作用。通过Corss-Linking、CoIP、免疫荧光试验证实DEC1与代谢性核受体的伴侣分子RXRα有直接结合，阻止代谢性核受体（PXR/CAR/LXR）与RXRα形成异源二聚体，以及对靶基因的转录激活作用。本研究不仅为临床合理用药提供依据，而且为代谢性核受体功能紊乱相关的复杂疾病如代谢综合症、糖尿病、心血管疾病的早期干预及治疗药物提供新靶标。