稀土镧化合物抑制宫颈癌增殖和转移的生物效应及其分子机制

宫颈癌严重危害女性健康，转移复发是目前亟待解决的问题。研究证实NF（核因子）-κB是一个调控涉及癌症起始、进展和转移的通用转录因子，在肿瘤细胞抗凋亡、转移和增殖中发挥重要作用。我们前期研究已证实稀土镧化合物显著抑制宫颈癌细胞NF-κB信号通路中IKKβ磷酸化、IκBα磷酸化和降解及NF-κB胞核转位活化，本课题在此基础上，结合稀土具有的抗肿瘤及抗病毒特性，通过体内实验分析镧对宫颈癌移植小鼠模型肿瘤的生长和转移的抑制作用，并观察NF-κB调控的细胞周期基因表达的改变；通过体外实验检测镧对宫颈癌细胞生长的抑制和凋亡诱导作用；分析镧对宫颈癌细胞粘附和侵袭能力的影响，并探讨NF-κB去活化与细胞粘附和侵袭及细胞周期和凋亡相关基因表达的关联性。结果显示氯化镧可显著提高荷瘤小鼠生存质量和生存期，氯化镧组与对照组荷瘤小鼠精神、饮食、排便情况无明显差别，而顺铂治疗组荷瘤小鼠精神较差，出现厌食、腹泻及体重明显减轻等情况。氯化镧对小鼠宫颈癌移植瘤的生长有抑制作用，一定浓度的氯化镧可抑制小鼠宫颈癌移植瘤的生长，且呈浓度依赖性。同时氯化镧通过上调肿瘤组织细胞凋亡相关蛋白Bax和Caspase-3和凋亡相关microRNA（ let-7a 和mir34-a）的表达，下调肿瘤组织细胞凋亡相关蛋白Bcl-2的表达，从而诱导移植瘤宫颈癌细胞凋亡。体外分析发现，氯化镧对宫颈癌的增殖和转移具有广泛的拮抗效应：氯化镧通过抑制宫颈癌细胞NF-κB信号通路的活化，调控NF-κB下游的细胞增殖、抗凋亡和侵袭转移相关基因的表达及上调抑癌相关microRNA的表达，从而抑制人宫颈癌HeLa细胞的增殖、迁移和侵袭并诱导其凋亡。 上述研究内容国内外尚未见报道，该研究为宫颈癌的防治提供了新思路，并为开发稀土的药用价值提供科学依据。