从表观遗传学角度探索镧对LPS激活血管内皮细胞NF-κB下游基因表达的调控

病理状态如严重感染、DIC等均涉及血管内皮细胞的功能损害，继而加剧病理过程，形成恶性循环。LPS- NF-κB信号通路在内皮细胞激活损伤中发挥重要作用。表观遗传学对理解NF-κB下游基因的表达和调控具有重要的意义。组蛋白甲基化修饰是表观遗传学修饰的重要类型之一，与特定基因转录调节和细胞发育等都有密切联系。Jmjd3为组蛋白去甲基化酶JHDM家族一员，由微生物激活NF-κB诱导产生，催化H3K27me3去甲基化，调控70%以上LPS诱导的基因的表达。本项目研究结果显示，LPS激活人脐静脉内皮细胞NF-κB -Jmjd3信号传导，上调Jmjd3蛋白表达和核转位，促进NF-κB和Jmjd3其与炎性介质和粘附分子启动子部位结合，促进组蛋白H3K27me3及 H3K4me3去甲基化，上调上述因子的表达水平。稀土镧则可干预LPS介导的NF-κB信号通路活化，下调Jmjd3蛋白表达和核转位，有效抑制LPS诱导的NF-κB与Jmjd3与炎性介质、粘附分子基因的启动子区域结合，上调了该区域的H3K27me3及 H3K4me3水平，抑制这些基因的表达，从而有效调控了炎症和粘附反应相关因子的释放。研究还发现，镧单独作用于内皮细胞，Jmjd3与促炎基因启动子区的结合能力增强，但H3K27me3的水平并没有下降，H3K4me3的水平表现为明显升高。我们推测作为性质活跃的金属离子，镧可能改变去甲基化酶的空间构象，使其与组蛋白的结合能力增强，但同时抑制了其去甲基化酶活性，使炎性基因启动子区的H3K27me3维持甲基化状态，进而使炎性基因保持沉默状态，其具体机制仍有待深入探索。稀土元素对细胞的表观遗传学调控的影响罕见报道，本研究为更好的开发利用稀土的药用价值提供理论基础和科学依据，同时也从血管损伤角度为内毒素血症防治提供新思路。