本项目通过筛查Fli-1（Friend leukemia virus integration 1 ）在肿瘤中的表达谱，明确Fli-1高表达的临床意义，并建立Fli-1干涉细胞模型，进一步通过细胞、分子、动物实验多个水平研究Fli-1在肿瘤发生发展中的功能与分子机制，目前已完项目预期目标。具体完成工作如下：应用免疫组化分析对Fli-1肿瘤表达谱进行筛查，发现Fli-1在尤文氏肉瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肝癌、淋巴瘤、基底细胞癌等多种肿瘤组织中均有表达，对表达频率且评分较高的乳腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌及子宫内膜癌进一步扩大样本量进行临床意义分析，发现Fli-1的表达水平与TNM分期及转移呈正相关。在细胞水平上应用RNA沉默技术下调Fli-1的表达，进一步研究该基因的生物学功能及分子机制: 1. 在红白血病细胞模型中，发现Fli-1表达下调可以明显抑制细胞增殖并促进细胞凋亡，并揭示其靶基因为抑癌基因SHIP-1，Fli-1通过抑制SHIP-1的转录活性，促使红细胞分化受阻，诱导红白血病的发生，并进一步于SHIP-1敲除小鼠体内验证了这一功能及机制. 2. 在实体瘤细胞模型中，分别于乳腺癌及小细胞肺癌中瞬时干涉Fli-1，发现下调Fli-1的表达可以明显抑制细胞生长、促进细胞凋亡并抑制肿瘤细胞的迁移。进一步探寻其在实体瘤中发挥功能的机制，发现Fli-1参与调控Akt、Bcl-2的活性，初步阐明Fli-1促进细胞增殖及抑制细胞凋亡的分子机制。此外，在TGFβ通路中，Fli-1通过与Smad3发生蛋白质相互作用进而抑制其转录活性，调控Smad3下游靶基因，揭示了Fli-1参与肿瘤细胞增殖和凋亡的信号转导机制。综上，我们完成了对Fli-1肿瘤表达谱及其与肿瘤进展程度和转移相关性的研究，并于细胞水平及动物水平上，阐明了Fli-1在红白血病及实体瘤中具有促进细胞增殖，抑制细胞凋亡及促进肿瘤转移的功能，探讨了其参与调控的信号转导通路，创新性的发现其直接调控的靶基因SHIP-1及参与调控TGFβ通路抑制Smad3的活性，不仅揭示了Fli-1在肿瘤发生发展中的作用机制，而且为红白血病、乳腺癌和小细胞肺癌发病机制的研究提供了有力线索。本项目揭示了新的肿瘤发生发展机制，有助于进一步认识和防范恶性肿瘤的恶化、转移，为开发肿瘤分子靶向治疗的新靶点提供理论依据和实验基础。