基于“Aβ-纤维蛋白原”相互作用研究钩藤总碱治疗阿尔茨海默症的组效关系与分子机制

批准号:
81573557
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
柳文媛
依托单位:
学科分类:
H3203.中药药效物质
结题年份:
2019
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
王怀松、杨林、王菲、侍媛媛、魏梦琳、洪春艳
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中文摘要
β-淀粉样蛋白(Aβ)在脑部的异常沉积是阿尔茨海默症(AD)的始动因素与中心环节,然而以Aβ为靶标的药物临床试验反复的令人失望。研究显示,Aβ可特异性与纤维蛋白原结合并诱导结构异常和难以降解的蛋白凝块的形成,抑制“Aβ-纤维蛋白原”之间的相互作用是新型AD治疗策略。钩藤为中医临床治疗痴呆善忘证的常用药源,含多种生物碱。本项目以钩藤总碱为对象,采用荧光法研究钩藤总碱对“Aβ-纤维蛋白原”的抑制作用,以现代分析技术构建钩藤总碱全息色谱/质谱指纹图谱;引入化学计量学建立它们的组成(组)与靶标抑制率(IC50)之间的定量“组-效”关系模型,揭示靶标活性组分群;基于体外和整体动物模型阐明药物-靶蛋白相互作用机理和逆转AD、改善认知的分子机制。本研究针对AD治疗新靶标,以成分和结构基本清晰的有效部位为对象,从药物-蛋白相互作用的分子水平阐明群体作用的分子机制,对中药治疗AD的研究具有重要的科学意义。
英文摘要
The abnormal deposition of β-amyloid (Aβ) peptide in the brain is an initiating and central factor of Alzheimer’s disease (AD) pathophysiology. However, candidates targeting Aβ have suffered disappoinment in major clinical trials. It has been reported that Aβ specifically binds to fibrinogen, thereby altering fibrin clot structure and delaying clot degradation. Therefore, inhibiting the Aβ-fibrinogen interaction is a novel strategy for AD treatment. Gouteng, mainly containing a variety of alkaloids, is a commonly used Traditional Chinese Medicine(TCM) for treatment of dementia. This work will focuse on the Gouteng total alkaloids, an effective part of Gouteng. A fluorescence method will be developed to investigate the inhibitory efficacy of Gouteng total alkaloids on Aβ-fibrinogen interaction. At the same time, modern analytical technology will be used to construct their holographic chromatography/mass spectrometry fingerprint. A quantitative composition-effectiveness relationship model will be constructed based on the fingerprint and half-maximal inhibitions (IC50) using chemometrics to reveal the active constituents. Using in vitro and integral animal model to illustrate the interaction mechanism of drug-target, and molecular mechanism of Gouteng total alkaloids reversing cerebrovascular abnormalities and improving cognitive impairment of AD. Because Gouteng total alkaloids have an approximately clear composition, this research aims at the new target of AD treatment and will elucidate the molecular mechanism of group effection of TCM on molecular level of drug-protein interaction, which will give an valuable supportment for developing AD therapies.
钩藤生物碱是治疗阿尔兹海默症(AD)的重要活性成分。本项目基于钩藤主要的活性生物碱研究了其抗老年痴呆的潜在机制,深入探讨了钩藤碱和异钩藤碱体内药动学的立体选择性,并构建了Aβ蛋白抑制剂的筛选平台。首先,采用液质联用技术建立了钩藤的指纹图谱并进行了主要成分的定性定量研究。通过整体动物、肝前代谢模型、在体动物模型及体外孵育等方法,从体内吸收、代谢、排泄、异构化等特征角度系统研究了造成钩藤碱和异钩藤碱在大鼠体内具有立体选择性药代动力学行为原因,揭示了二者肝代谢速率差异是造成立体选择性药动学的主要原因,且手性碳C-7导致的差向异构体具有不同的代谢途径和代谢速率,主要由CYP3A介导。接着,基于代谢组学技术对钩藤碱治疗血管性痴呆的疗效及机制进行研究。结果表明,给药21天后,痴呆大鼠的记忆损伤和各项指标均有所改善。大脑样品UPLC-Q-TOF/MS正离子模式数据进行统计分析,初步鉴定出20个潜在生物标志物,主要涉及脂质代谢、炎症反应。同时,基于Aβ1-42诱导的小鼠痴呆模型,在细胞和动物水平阐明钩藤碱的抗痴呆疗效和作用机制。结果表明,钩藤碱可以显著改善记忆功能损伤,增强大脑皮层和海马中Nrf2 mRNA表达水平,并且上调了Nrf2及其下游蛋白(HO-1,NOQ1,GCLM)的表达。此外,钩藤碱还减轻了Aβ1-42诱导的小鼠的氧化应激(ROS,MDA,GSH)和神经细胞凋亡。这些发现表明,Nrf2介导的通路参与钩藤碱对Aβ1-42诱导的AD模型的神经保护作用,其主要涉及抗氧化和抗凋亡功能。本项目还开发了一种基于阵列纳米通道电化学线性扫描技术进行Aβ聚沉动力学及其抑制剂筛选研究的技术平台,为进一步阐明钩藤总碱或其他具有抗AD功效药源的群体药效物质和作用机制提供了研究手段和思路。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1016/j.jep.2017.03.005
发表时间:2017-04-18
期刊:JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY
影响因子:5.4
作者:Chen, Lei;Li, Jinsong;Liu, Wenyuan
通讯作者:Liu, Wenyuan
Differences of first-pass effect in the liver and intestine contribute to the stereoselective pharmacokinetics of rhynchophylline and isorhynchophylline epimers in rats
肝脏和肠道首过效应的差异有助于钩藤碱和异钩藤碱差向异构体在大鼠体内的立体选择性药代动力学
DOI:10.1016/j.jep.2017.07.039
发表时间:2017
期刊:Journal of Ethnopharmacology
影响因子:5.4
作者:Wang Xin;Zheng Mei;Liu Jia;Huang Zhifeng;Bai Yidan;Ren Zhuoying;Wang Ziwen;Tian Yangli;Qiao Zhou;Liu Wenyuan;Feng Feng
通讯作者:Feng Feng
Stereoselective in vitro metabolism of rhynchophylline and isorhynchophylline epimers of Uncaria rhynchophylla in rat liver microsomes
钩藤碱和异钩藤碱差向异构体在大鼠肝微粒体中的体外立体选择性代谢
DOI:10.1080/00498254.2017.1390627
发表时间:2018-10
期刊:Xenobiotica
影响因子:1.8
作者:Wang Xin;Qiao Zhou;Liu Jia;Zheng Mei;Liu Wenyuan;Wu Chunyong
通讯作者:Wu Chunyong
Stereoselective pharmacokinetic study of rhynchophylline and isorhynchophylline epimers in rat plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry
液相色谱-串联质谱法研究大鼠血浆中钩藤碱和异钩藤碱差向异构体的立体选择性药代动力学
DOI:10.1080/00498254.2016.1203043
发表时间:2017
期刊:Xenobiotica
影响因子:1.8
作者:Wang Xin;Zheng Mei;Liu Jia;Qiao Zhou;Liu Wenyuan;Feng Feng
通讯作者:Feng Feng
Total ion chromatographic fingerprints combined with chemometrics and mass defect filter to predict antitumor components of Picrasma quassioids
总离子色谱指纹图谱结合化学计量学和质量缺陷过滤器预测苦味苦素的抗肿瘤成分
DOI:10.1002/jssc.201501410
发表时间:2016-07-01
期刊:JOURNAL OF SEPARATION SCIENCE
影响因子:3.1
作者:Shi, Yuanyuan;Zhan, Hao;Xie, Ning
通讯作者:Xie, Ning
钠钾ATP酶/Src信号通路调控类风湿关节炎骨修复机制及黑骨藤效应成分协同作用研究
- 批准号:82173954
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:54万元
- 批准年份:2021
- 负责人:柳文媛
- 依托单位:
基于多靶点和脑部转运的“抑肝散”抗老年痴呆效应物质及配伍机理的研究
- 批准号:81274064
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:68.0万元
- 批准年份:2012
- 负责人:柳文媛
- 依托单位:
国内基金
海外基金
