基于多靶点和脑部转运的“抑肝散”抗老年痴呆效应物质及配伍机理的研究

批准号:
81274064
项目类别:
面上项目
资助金额:
68.0 万元
负责人:
柳文媛
依托单位:
学科分类:
H3203.中药药效物质
结题年份:
2016
批准年份:
2012
项目状态:
已结题
项目参与者:
吴春勇、冯锋、盖亚男、吕青林、周爱南、周晨、夏颖、解双陆
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中文摘要
老年痴呆(AD)系多病因的中枢神经系统退行性疾病,针对单一靶点的治疗未能取得满意的疗效。中药复方抑肝散用于AD临床治疗效果显著。本项目从抑肝散不同化学物质类群体内外跨血脑屏障的成分入手,基于现代分析技术建立复杂体系多组分的快速识别与同时定量表征的方法体系,采用细胞和整体动物模型,基于AD不同致病环节的关键靶点(AChE、PRAP-1、BACE-1和Caspase-3)追踪抑肝散具胆碱功能调节与神经元保护作用的活性成分,揭示抑肝散多靶点阻抑AD的效应物质;并且采用稳定过度表达转运蛋白的细胞系,阐明活性成分的脑转运机制和相互作用,从活性成分透过血脑屏障的视角揭示抑肝散的配伍机理。本研究围绕表征方剂复杂物质、多靶点生物活性评价、分析入脑机制三个相互衔接的关健环节,从分子水平阐明抑肝散阻抑脑神经损伤级联反应的效应物质和转运机制,为复方配伍的基础研究和脑源性疾病的多靶点治疗提供理论依据。
英文摘要
Alzheimer's disease (AD) is a central nervous system degenerative disease caused by multiple etiologies, the treatments focused on a single target failed to obtain satisfactory curative effects. It has been recently reported that the traditional Chinese medicine Yi-gan San was safe and bene?cial in treating AD clinically. This project fixes the attention on the composition of the different chemical groups of Yi-gan San crossing the blood-brain barrier in vivo and in vitro to establish a method for the rapid identification of the active components. The different pathogenic key targets(AChE, PRAP-1,BACE-1 and Caspase-3) are screening by the cells and the whole animal models for these components to clarify the active compounds and multi-target effects for cholinergic regulation and neuron protective effects of Yi-gan San. Furthermore, the brain transport mechanisms and interaction of main active ingredients of Ramulus Uncariae cum Uncis, Radix Glycyrrhizae and Rhizoma Chuanxiong will be studied by MDCKII-MDR1 cells to reveal the compatibility mechanism of Yi-gan San.
抑肝散(YGS)为传统治疗阿尔兹海默症(AD)的复方制剂。本项目筛选了YGS具有AD治疗作用的有效部位;研究和比较有效部位在不同AD模型的多靶点作用机制,构建了中枢神经治疗药物脑部转运研究的技术平台。结果显示,YGS40部位具有较强的神经保护作用,对小鼠学习记忆障碍均有明显的改善。采用高效液相色谱串联高分辨质谱法鉴定了YGS的55种化学成分;在有效部位YGS40中共鉴定出了64个化合物,建立了YGS中11个特征组分含量测定方法。组方配伍研究显示,钩藤为YGS组方君药,与单味药材相比,全方特征组分含量均显著增加。作用机制研究结果显示,有效部位YGS40通过促进小鼠脑内抗氧化酶的表达和抑制乙酰胆碱酯酶活力,抑制神经元发生凋亡,发挥其神经保护作用。YGS40能够保护H2O2诱导的PC12细胞存活率降低及抑制胞内LDH的释放,增加细胞内抗氧化酶和CAT活力,抑制MDA水平,抑制胞内活性氧簇的生成、钙离子的增加、线粒体膜电位的降低,促使细胞Annexin V-FITC阳性率、PI阴性细胞率降低,凋亡蛋白cleaved-caspase-3和Bax水平减少、抗凋亡蛋白Bcl-2水平。采用LC-MS/MS方法研究了YGS在模型动物体内的靶组织分布及代谢特征。结果在模型小鼠脑中检出6种原型化合物,在尿液中鉴定了17种原型化合物,4种代谢产物。获得了大鼠血浆中5种主要成分的药动学参数。比较了主要药效成分钩藤碱和异钩藤碱在大鼠体内的立体选择性药代动力学过程,阐明影响其脑部吸收的关键因素。本项目的研究共发表了5篇SCI文章,累计影响因子10.4;申请并已授权专利1项;培养博士生2名,硕士生4名。构建的药物跨血脑屏障转运的体外研究平台,已应用于多种中药生物碱类药物药物的脑部外排研究。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1002/jssc.201300804
发表时间:2013-12-01
期刊:JOURNAL OF SEPARATION SCIENCE
影响因子:3.1
作者:Gai, YaNan;Chen, Han;Wang, SuiLou
通讯作者:Wang, SuiLou
Systematic identification and quantification of tetracyclic monoterpenoid oxindole alkaloids in Uncaria rhynchophylla and their fragmentations in Q-TOF-MS spectra
钩藤中四环单萜羟吲哚生物碱的系统鉴定和定量及其 Q-TOF-MS 谱图碎片
DOI:10.1016/j.jpba.2013.03.017
发表时间:2013-07-01
期刊:JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS
影响因子:3.4
作者:Xie, Shuanglu;Shi, Yuanyuan;Xie, Ning
通讯作者:Xie, Ning
Chemical profile of the active fraction of Yi-Gan San by HPLC-DAD-Q-TOF-MS and its neuroprotective effect against glutamate-induced cytotoxicity
通过 HPLC-DAD-Q-TOF-MS 分析益肝散活性成分的化学特征及其对谷氨酸诱导的细胞毒性的神经保护作用。
DOI:10.1016/s1875-5364(14)60130-8
发表时间:2014-11-01
期刊:CHINESE JOURNAL OF NATURAL MEDICINES
影响因子:4.6
作者:Chen Han;Shi Yuan-Yuan;Feng Feng
通讯作者:Feng Feng
DOI:10.1016/s1875-5364(15)30037-6
发表时间:2015-06
期刊:Chinese journal of natural medicines
影响因子:4.6
作者:Yu-Rong Zhao;Wei Qu;Wenyuan Liu;H. Hong;F. Feng;Han Chen;N. Xie
通讯作者:Yu-Rong Zhao;Wei Qu;Wenyuan Liu;H. Hong;F. Feng;Han Chen;N. Xie
The metabolism of YiGan San and subsequent pharmacokinetic evaluation of four metabolites in rat based on liquid chromatography with tandem mass spectrometry
基于液相色谱-串联质谱法的益肝散代谢及四种代谢物在大鼠体内的药代动力学评价
DOI:10.1016/j.jchromb.2014.09.033
发表时间:2014-12-01
期刊:JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B-ANALYTICAL TECHNOLOGIES IN THE BIOMEDICAL AND LIFE SCIENCES
影响因子:3
作者:Gai, Yanan;Chen, Han;Xie, Ning
通讯作者:Xie, Ning
钠钾ATP酶/Src信号通路调控类风湿关节炎骨修复机制及黑骨藤效应成分协同作用研究
- 批准号:82173954
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:54万元
- 批准年份:2021
- 负责人:柳文媛
- 依托单位:
基于“Aβ-纤维蛋白原”相互作用研究钩藤总碱治疗阿尔茨海默症的组效关系与分子机制
- 批准号:81573557
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万元
- 批准年份:2015
- 负责人:柳文媛
- 依托单位:
国内基金
海外基金
