寡聚糖解除肿瘤细胞外"糖外衣"及其在逆转肿瘤化疗耐药中的作用

肿瘤治疗的瓶颈之一是很多药物难以突破肿瘤细胞表面的一层“外衣”，限制了药效发挥。研究证实，恶性肿瘤细胞异常分泌的大量透明质酸（hyaluronan，HA）与细胞表面受体CD44等结合形成‘糖外衣’，是肿瘤细胞免于药物杀伤、产生耐药的原因之一。目前有关破坏HA-CD44相互作用的研究已成为肿瘤靶向治疗领域的新热点，但仍未有突破。寡聚糖HA（hyaluronan oligosaccharides, oHA）是HA的降解产物，与HA具有相似的糖醛酸结构，只是oHA的双糖单位数目较少。oHA同样具有特异性与CD44结合的能力。本项目首次提出短链寡聚糖oHA可能具有通过解除异常增多的糖外衣而逆转肿瘤化疗耐药的能力，研究内容包括：①实验证实oHA能够解除糖外衣；②制备同时包载oHA与抗肿瘤药的纳米微粒，研究其逆转CD44高表达肿瘤化疗耐药的效果，为肿瘤治疗提供理论依据。所取得的重要结果是：①通过实验证实部分乳腺肿瘤细胞外存在异常增多的HA“糖外衣”，oHA能够特异性、竞争性解除肿瘤细胞外“糖外衣”，并进而提高了肿瘤细胞对化疗药物的敏感性；②随后成功制作了包载oHA和抗肿瘤药物紫杉醇（Paclitaxel, PTX）的纳米微粒oHA-Lipid-PTX，在细胞和动物实验水平均验证了纳米微粒能够解除糖外衣、进而提高乳腺肿瘤的化疗药物敏感性的作用。本课题首次通过实验验证了oHA具有解除肿瘤细胞外异常增加的HA形成的‘糖外衣’、进而恢复细胞对抗肿瘤药的敏感性的能力，国内外尚无文献报道。.本研究结果提示，oHA可能是靶向治疗CD44高表达肿瘤的最理想的药物载体，oHA是人体天然存在的物质，进入人体无排异反应；且既可以oHA-CD44的特异性结合提高抗肿瘤药物的选择性，又具有解除肿瘤细胞表面的‘糖外衣’的能力，在oHA解除“糖外衣”后、在CD44的介导下完成纳米载药颗粒的胞吞，将药物运载到肿瘤细胞内，完成药物传输的靶向特异性和高效性，为临床提出新的治疗方案提供依据。所产生的成果已申请国家发明专利一项：透明质酸寡聚糖包裹的紫杉醇脂质体及其制备方法（专利公开号201210534240.0），如果开发进入临床应用，将具有广阔的应用前景。