一种新的淋巴管特异分子（LYVE-1）在肿瘤淋巴转移中的活化机理研究

大部分恶性肿瘤早期转移通过淋巴道, 以往由于缺乏淋巴管特异标记物，使得肿瘤淋巴转移的研究相对滞后于血管转移。1999年新发现一种特异的淋巴管标记物-淋巴管内皮细胞透明质酸受体-1(LYVE-1)，从此淋巴管研究水平上升了一个新的台阶。目前关于LYVE-1在肿瘤淋巴转移中的生物学意义尚不清楚。报道发现,淋巴内皮细胞（LEC）上的LYVE-1胞外段能够通过神经胺酸酶活化结合透明质酸（HA）,而恶性转移肿瘤细胞表面含有大量HA。这一发现提示，LYVE-1不仅仅是一个分子标志物，其本身具有复杂的生物活性，尤其在肿瘤淋巴转移中的活化机制值得深入探讨。本课题前期研究发现LYVE-1可能通过肿瘤细胞表面的配体HA发挥活化粘附作用。但是其具体机制如何，尤其与LEC之间的内在关系，目前国内外尚无报道。本研究拟探索LYVE-1是否在肿瘤淋巴转移中发挥作用，并进一步研究其分子活化的机理。.研究内容包括：①检测肿瘤微环境中LYVE-1的配体HA含量、分子状态的改变；②观察正常以及肿瘤淋巴转移时淋巴内皮细胞表面LYVE-1是否处于活化状态；③探索LYVE-1是否与表面HA 高、低不同的肿瘤细胞存在不同结合能力从而介导肿瘤细胞粘附；④阐明LYVE-1是否通过与HA相互作用影响肿瘤淋巴管新生的作用及机制；⑤探明LYVE-1是否调控淋巴管内皮细胞屏障功能的作用及机制。本课题证实①肿瘤患者微环境细胞外基质成分高分子量透明质酸（HMW-HA）与其降解片段低分子量透明质酸（LMW-HA）在血清水平均明显高于乳腺良性疾病患者和健康对照，但是仅仅LMW-HA与乳腺癌淋巴转移显著正相关，提示LMW-HA可能在乳腺癌淋巴转移中发挥着重要作用；②LYVE-1具有一定的与HA结合活性。不同表达HA含量的肿瘤细胞能够通过LYVE-1作用差异粘附淋巴管内皮细胞，影响肿瘤转移；③肿瘤环境异常增多的LMW-HA能够结合并激活LYVE-1，诱导其分别参与调控淋巴管新生、影响淋巴内皮细胞的屏障功能，提示LYVE-1参与肿瘤淋巴转移。本课题首次阐明LYVE-1在肿瘤淋巴转移中的作用——介导肿瘤细胞粘附、调控淋巴管新生、参与淋巴内皮细胞屏障稳定，为临床肿瘤淋巴转移寻找新的治疗靶点提供依据。.