雌激素通过抑制ESC自噬调节异位灶微环境NK细胞分化的分子机制
结题报告
批准号:
91542108
项目类别:
重大研究计划
资助金额:
70.0 万元
负责人:
李明清
依托单位:
学科分类:
H0415.胚胎着床、母胎互作与生殖免疫及相关疾病
结题年份:
2018
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
王晓秋、邱学敏、范登轩、常凯凯、梅洁、王莹、蔡东莉、王晓辉
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中文摘要
研究显示子宫内膜异位症(简称内异症)患者盆腹腔局部免疫微环境异常,不仅不能清除异位灶内膜间质细胞(ESC)且促进其异位生长种植。近来研究提示异位灶内膜自噬水平降低。我们近期发现雌激素通过促进ESC表达CXCL12/CXCR4抑制ESC自噬。随着疾病进展,III-IV期患者腹腔液中CD16-NK/CD16+NK的比值升高。体外实验显示雌激素诱导的低自噬ESC,通过下调ESC中Hck表达可诱导CD16-NK分化,但确切的分子机制及其在内异症发展中的作用尚不清楚。故本课题以体外模拟内异症盆腹腔微环境和体内动物实验为研究手段,拟研究雌激素-CXCL12信号诱导的低自噬ESC通过何种下游信号诱导异位灶微环境 CD16-NK分化,进一步解析这群CD16-NK细胞是否通过调节ESC生物学行为促进内异症进展的病理机制。本课题将为内异症发病机理研究提供新的研究方向,为寻找防治内异症的新策略提供科学依据。
英文摘要
It has been reported the abnormal local immune microenvironment in abdominal from women with endometriosis cannot effectively remove endometrial stromal cells (ESC) of the ectopic foci. In contrast, it can promote the growth and implantation of ESC. Recent studies suggest that ectopic endometrial lesions have lower level of autophagy. We found that estrogen inhibited ESC autophagy by promoting the expression of CXCL12/CXCR4 in ESC. The ratio of CD16-NK to CD16+NK in peritoneal fluid was gradually increased with the progress of disease, especially in stage III-IV. Our researches showed that low levels of ESC autophagy mediated by estrogen could induce CD16-NK cells differentiation in vitro by down-regulating Hck (Hematopoietic Cellular Kinase) expression in ESC, but the molecular mechanisms and its role in the development of endometriosis are unclear. Therefore, takeing advantege of in vitro trials for imitating the abdominal microenvironment in endometriosis and in vivo animal experiments, our study intends to investigate the downstream signal pathways which are involved in low level of ESC autophagy mediated by estrogen-CXCL12 signaling on CD16-NK differentiation, and to further explore whether these CD16-NK cells promote the progress of endometriosis by regulating the biological behaviors of ESC. This project will provide a new direction for researching the pathogenesis of endometriosis, and the scientific basis for finding new strategies in the prevention and treatment of endometriosis.
研究显示简称子宫内膜异位症(endometriosis, EMS)患者盆腹腔局部免疫微环境异常,不仅不能清除异位灶内膜间质细胞(ESC)且促进其异位生长种植。NK细胞作为构成腹膜清除系统的重要细胞,其细胞毒作用的减弱在EMS的发生和发展中的作用早有报道,然而其分子机制尚不明确。我们研究发现随着EMS疾病进展,患者腹腔液中FCGR3/CD16-NK细胞的比例逐渐升高。一旦雌激素浓度异常升高,引起ESC自噬水平降低。低自噬水平的异位灶ESC可以通过STAT3导致HCK表达下降,进一步通过分泌更高水平IL-8和IL-23A,上调NK细胞MIR1185-1-3P的转录,促进PTGS2/COX-2highCD16-NK细胞分化。相对于COX-2-CD16+NK细胞,COX-2highCD16-NK细胞高表达IL-10和TGF-β,低表达细胞毒活性分子。这群低细胞毒活性NK细胞不仅对异位灶免疫监视能力弱,且促进其异位种植生长。这些结果提示,雌激素-自噬-STAT3-Hck轴通过促进异位灶微环境中COX-2high IFNGlow PRF1low GZMBlow CD16−NK细胞分化,促进EMS进展。这一研究以“ESC自噬-免疫”调节通路为切入点,系统诠释解析了EMS异位灶逃脱NK细胞监视的生物学途径。在此基础上,我们发现人参原二醇PPD可以“雌激素受体-自噬和NK细胞”为共同靶点发挥抗EMS作用,具有临床治疗EMS的潜在价值。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
High Glucose Promotes Epithelial-Mesenchymal Transition of Uterus Endometrial Cancer Cells by Increasing ER/GLUT4-Mediated VEGF Secretion
高葡萄糖通过增加 ER/GLUT4 介导的 VEGF 分泌来促进子宫内膜癌细胞的上皮-间质转化。
DOI:10.1159/000494237
发表时间:2018-01-01
期刊:CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY
影响因子:--
作者:Gu, Chun-Jie;Xie, Feng;Li, Ming-Qing
通讯作者:Li, Ming-Qing
Autophagy in endometriosis
子宫内膜异位症中的自噬
DOI:--
发表时间:2017
期刊:American Journal of Translational Research
影响因子:2.2
作者:Yang Hui Li;Mei Jie;Chang Kai Kai;Zhou Wen Jie;Huang Li Qing;Li Ming Qing
通讯作者:Li Ming Qing
The ginsenoside PPD exerts anti-endometriosis effects by suppressing estrogen receptor-mediated inhibition of endometrial stromal cell autophagy and NK cell cytotoxicity.
人参皂苷 PPD 通过抑制雌激素受体介导的子宫内膜基质细胞自噬和 NK 细胞的细胞毒性发挥抗子宫内膜异位症作用
DOI:10.1038/s41419-018-0581-2
发表时间:2018-05-01
期刊:Cell death & disease
影响因子:9
作者:Zhang B;Zhou WJ;Gu CJ;Wu K;Yang HL;Mei J;Yu JJ;Hou XF;Sun JS;Xu FY;Li DJ;Jin LP;Li MQ
通讯作者:Li MQ
The crosstalk between endometrial stromal cells and macrophages impairs cytotoxicity of NK cells in endometriosis by secreting IL-10 and TGF-β
子宫内膜基质细胞和巨噬细胞之间的串扰通过分泌 IL-10 和 TGF-β 损害子宫内膜异位症中 NK 细胞的细胞毒性。
DOI:10.1530/rep-17-0342
发表时间:2017
期刊:Reproduction
影响因子:3.8
作者:Hui-Li Yang;Wen-Jie Zhou;Kai-Kai Chang;Jie Mei;Li-Qing Huang;Ming-Yan Wang;Yi Meng;Si-Yao Ha;Da-Jin Li;Ming-Qing Li
通讯作者:Ming-Qing Li
Protopanaxadiol and metformin synergistically inhibit estrogen-mediated proliferation and anti-autophagy effects in endometrial cancer cells
原人参二醇和二甲双胍协同抑制雌激素介导的子宫内膜癌细胞增殖和抗自噬作用
DOI:--
发表时间:2017
期刊:American Journal of Translational Research
影响因子:2.2
作者:Gu Chun-Jie;Cheng Jiao;Zhang Bing;Yang Shao-Liang;Xie Feng;Sun Jian-Song;Huang Li-Qing;Yu Jin-Jin;Li Ming-Qing
通讯作者:Li Ming-Qing
LIGHT/HVEM-亮氨酸轴异常引起蜕膜基质细胞过度衰老致复发流产的机制研究
  • 批准号:
    32370914
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    50万元
  • 批准年份:
    2023
  • 负责人:
    李明清
  • 依托单位:
溶血磷脂酸代谢-自噬失常诱发蜕膜巨噬细胞驻留障碍致复发流产的机制研究
  • 批准号:
    92057119
  • 项目类别:
    重大研究计划
  • 资助金额:
    82.0万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    李明清
  • 依托单位:
1,6-二磷酸果糖促进蜕膜COX-2+巨噬细胞分化参与母-胎免疫耐受的分子机制
  • 批准号:
    31970798
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    李明清
  • 依托单位:
RANKL通过调节蜕膜巨噬细胞分化诱导母-胎免疫耐受的分子机制
  • 批准号:
    31671200
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    61.0万元
  • 批准年份:
    2016
  • 负责人:
    李明清
  • 依托单位:
IL-27通过诱导异位灶微环境IL-10+Th17细胞分化促进内异症进展的分子机制
  • 批准号:
    81471513
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    74.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    李明清
  • 依托单位:
CXCL12通过促进蜕膜基质细胞CD82的表达控制滋养细胞侵袭能力的分子机制
  • 批准号:
    31101064
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    26.0万元
  • 批准年份:
    2011
  • 负责人:
    李明清
  • 依托单位:
国内基金
海外基金