帕金森病（Parkinson’s disease，PD)是常见神经退行性疾病，其病理特征是中脑黑质区（substantia nigra pars compacta，SNpc）多巴胺能神经元进行性变性坏死，导致多巴胺水平降低，其发病机理与氧化应激（oxidative stress）和内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ER stress）有关。内质网应激可导致Ca2+紊乱以及肿瘤坏死因子受体相关因子2（tumor necrosis factor receptor associated factor 2，TRAF 2）、凋亡信号调节激酶1（apoptosis signal regulating kinase 1，ASK 1）和c-jun N-末端激酶（c-jun N-terminal kinase, JNK）活化，最终导致细胞凋亡。硫氧还蛋白-1（thioredoxin-1,Trx-1）是细胞内重要的氧化还原调节蛋白，具有保护神经元作用，与内质网应激有关。本项目通过细胞和小鼠实验，使用Trx-1高表达细胞株和转基因小鼠，以及Trx-1 siRNA转染的细胞株及小鼠SNpc区核团注射，研究了Trx-1对PD中内质网应激的调节机制。发现Trx-1高表达抑制了1-甲基-4-苯基吡啶离子（1-methyl-4-phenylpyridinium ion，MPP+）和1-甲基4-苯基-1,2,3,6四氢基吡啶（1-Methy-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP）所致CHOP、IRE1α、TRAF2、calpain1、procaspase-12和JNK等表达。还发现MPP+抑制瞬时感受器电位1型(Transient receptor potential canonical 1, TRPC1）表达，TRPC1 siRNA可导致Trx-1降低，进一步增加calpain1表达。Trx-1 siRNA进一步降低Ca2+内流，增加calpain1的表达。calpain1抑制剂MDL28170抑制MPP+内质网应激。此外，还研究发现尼古丁通过诱导Trx-1抑制MPP+所致的内质网应激途径。以及发现Trx-1可通过增加自噬流降低MPTP和MPP+毒性。该项目进一步明确了帕金森病的分子机制，为帕金森病防治提供了理论依据。