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M1型巨噬细胞来源外泌体调控NLRP1/caspase-1/GSDMD通路介导的滑膜成纤维细胞焦亡在类风湿关节炎发病机制中的研究
结题报告
批准号:
81971524
项目类别:
面上项目
资助金额:
52.0 万元
负责人:
张卓莉
依托单位:
学科分类:
自身免疫性疾病
结题年份:
2023
批准年份:
2019
项目状态:
已结题
项目参与者:
张卓莉
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中文摘要
滑膜成纤维样细胞(SFs)参与类风湿关节炎(RA)的炎症和骨破坏,但具体调控机制尚不清楚。GSDMD介导的细胞焦亡可导致强烈炎症并影响细胞功能;而炎症小体是焦亡经典的上游分子,其中炎症小体NLRP1在RA滑膜炎症中的作用已被证实,我们的前期研究也发现NLRP1/caspase-1/GSDMD焦亡通路可影响RASFs的促炎及骨破坏作用。近来的研究提示M1型巨噬细胞来源的外泌体既可以激活炎症小体,还参与调控RASFs的促炎及骨破坏过程。因此我们提出:M1型巨噬细胞来源外泌体通过调控焦亡通路介导RASFs焦亡,导致其发生表型转变,从而参与RA的炎症与骨破坏过程。本课题通过分子生物学技术,进一步明确焦亡通路对RASFs功能的影响以及M1型巨噬细胞来源外泌体对焦亡通路的调控作用。最后通过基因敲除、外泌体注射等手段观察干预外泌体和焦亡通路对CIA小鼠关节炎及骨破坏的影响,为RA治疗提供新的方向。
英文摘要
Synovial fibroblasts(SFs)play key roles in the development of rheumatoid arthritis (RA) through regulating the secretion of inflammatory cytokines, cartilage degradation and bone erosion, but the mechanism behind is unknown. Accumulative studies have reported that GSDMD mediated cell pyroptosis can induce severe inflammation and potentially influence cell function. One of the traditional upstream pathways of pyroptosis is inflammasome NLRP1, which has been identified play a pivotal role in the pathogenesis and synovial inflammation of RA. Our preliminary work suggested that GSDMD mediated cell pyroptosis involved in above-mentioned phenotype changes of RASFs, and mainly relied on the traditional inflammasome NLRP1/caspase-1/GSDMD pathway. However, the upstream regulators of the activation of NLRP1/caspase-1/GSDMD mediated RASFs pyroptosis remain obscure. Previous researches have indicated M1 macrophage-derived exosomes caused a pro-inflammatory and invasive phenotype in RASFs. Meanwhile, recent studies shed light on the close association between M1 macrophage-derived exosomes and the inflammasome activation. Therefore, we hypothesize M1 macrophage-derived exosomes mediate RASFs pyroptosis and phenotype changes via NLRP1/caspase-1/GSDMD pathway. In this project, we plan to perform clinical study, and RASFs functional experiments after RASFs treated with M1 macrophage-derived exosomes or small interfere RNA or molecular inhibitors, and finally we will employ M1 macrophage-derived exosomes, the over-express GSDMD gene with adeno-associated virus, the knockout genes of pyroptosis (GSDMD) and exosomes secretion (PKM2) in CIA mice, to evaluate the effects on joint inflammation and bone destruction. We aim to identify mechanism of M1 macrophage-derived exosomes and NLRP1/caspase-1/GSDMD pathway in the inflammatory cytokine secretion, migration and invasion of RASFs and provide new evidence for exosomes and pyroptosis-targeting therapy in RA.
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1136/annrheumdis-2021-221736
发表时间:2022-03
期刊:Annals of the rheumatic diseases
影响因子:27.4
作者:Fan Y;Geng Y;Wang Y;Deng X;Li G;Zhao J;Ji L;Zhang X;Song Z;Zhang H;Sun X;Gao D;Xie W;Huang H;Hao Y;Zhang Z
通讯作者:Zhang Z
DOI:10.1007/s11739-023-03362-0
发表时间:2023-07-07
期刊:INTERNAL AND EMERGENCY MEDICINE
影响因子:4.6
作者:Xie,Wenhui;Huang,Hong;Zhang,Zhuoli
通讯作者:Zhang,Zhuoli
DOI:10.1007/s40744-020-00270-z
发表时间:2021-03
期刊:Rheumatology and therapy
影响因子:3.8
作者:Xie W;Li G;Huang H;Zhang Z
通讯作者:Zhang Z
DOI:10.1007/s40744-022-00527-9
发表时间:2023-04
期刊:RHEUMATOLOGY AND THERAPY
影响因子:3.8
作者:Xie, Wenhui;Huang, Hong;Zhang, Zhuoli
通讯作者:Zhang, Zhuoli
DOI:10.3389/fendo.2022.867610
发表时间:2022
期刊:Frontiers in endocrinology
影响因子:5.2
作者:
通讯作者:
系统性红斑狼疮发生发展及精准治疗的免疫力大数据解码
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    重大研究计划
  • 资助金额:
    --
  • 批准年份:
    2024
  • 负责人:
    张卓莉
  • 依托单位:
cyr61通过内质网应激/自噬通路参与调控类风湿关节炎滑膜成纤维样细胞异常增殖、促炎及骨破坏的机制研究
  • 批准号:
    81771740
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55.0万元
  • 批准年份:
    2017
  • 负责人:
    张卓莉
  • 依托单位:
Cyr61在结缔组织病相关肺动脉高压发病机制中作用的研究
  • 批准号:
    91442120
  • 项目类别:
    重大研究计划
  • 资助金额:
    90.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    张卓莉
  • 依托单位:
脊柱关节病慢性炎症与组织重塑中的异常信号途径
  • 批准号:
    30972732
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    28.0万元
  • 批准年份:
    2009
  • 负责人:
    张卓莉
  • 依托单位:
T细胞受体zeta链与配体蛋白TRIM在类风湿关节炎发病机制中的研究
  • 批准号:
    30571722
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    26.0万元
  • 批准年份:
    2005
  • 负责人:
    张卓莉
  • 依托单位:
国内基金
海外基金