circPUM1内源性竞争miRNA615/6753/580调控其靶基因表达影响卵巢癌发生、发展机制解析

批准号:
81772785
项目类别:
面上项目
资助金额:
55.0 万元
负责人:
宗志红
依托单位:
学科分类:
H1803.肿瘤细胞命运
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
张杰、李威、武迪迪、修银玲、孟晓娜、杨良、张小东、马英博
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中文摘要
卵巢癌是死亡率第一的女性生殖系统恶性肿瘤,非编码RNA在其发生、发展过程中起着非常重要的作用,环状RNA作为一种“miRNA海绵”体与肿瘤等多种疾病密切相关。我们的前期研究发现PUM1基因及其外显子反向剪接形成的circPUM1在卵巢癌组织中高表达,在敲低circPUM1后,细胞凋亡明显,侵袭能力下降。生物信息学分析发现circPUM1反向剪接位点附近具有miR-615-5p、miR-6753-5p、miR-580-3p的结合位点,上述三种miRNA可分别结合癌基因NF-κB、MMP2、与CDK14的3’UTR区域。本项目拟在前期基础上证明这一科学假设:PUM1基因以circPUM1的形式,通过吸附并下调miR-615-5p、miR-6753-5p、miR-580-3p,调控NF-κB、MMP2、与CDK14等癌基因的表达,影响卵巢癌细胞增殖、侵袭、转移能力,参与卵巢癌的发生发展。
英文摘要
Ovarian cancer is the most lethal female reproductive system malignancy. It has been known that non-coding RNA plays an important role in the development and progression of tumor. As a kind of "miRNA sponge", circular RNA (circRNA) is closely related to various diseases, such as cancer. Our previous work has shown that PUM1 gene and its back-spliced circular transcripts (circPUM1) are highly expressed in ovarian cancer. Moreover, knocking out circPUM1 promotes cell apoptosis and inhibits cell invasion. Bioinformatics analysis reveals that miR-615-5p, miR-6753-5p and miR-580-3p binding sites can be found at back-splice junction sites of circPUM1. In addition, miR-615-5p, miR-6753-5p and miR-580-3p can bind to the 3'UTR of oncogene NF-κB, MMP2 and CDK14, respectively. On the basis of previous work, our project intends to demonstrate the scientific assumption: PUM1 gene, as the form of circPUM1, regulates the expression of NF-κB, MMP2 and CDK14, through sponging miR-615-5p, miR-6753-5p and miR-580-3p, and participates in the tumorigenesis and development of ovarian cancer.
卵巢癌是死亡率第一的女性生殖系统恶性肿瘤,非编码RNA在其发生、发展过程中起着重要作用,环状RNA作为一种“miRNA海绵”与肿瘤等多种疾病密切相关。我们研究发现PUM1基因及其外显子反向剪接形成的环状RNA circPUM1在卵巢癌组织中高表达,具有促进卵巢癌细胞增殖、迁移与侵袭、裸鼠体内成瘤及转移能力。进一步通过生物信息学预测发现circPUM1成环接口处具有miR-615-5p、miR-6753-5p的结合位点;miR-615-5p、miR-6753-5p分别与癌基因NF-kB、MMP2的3’UTR相结合,并成功利用双荧光素酶报告基因实验予以证实。Western Blot显示,过表达circPUM1能够上调NF-kB、MMP2的表达。在circPUM1高表达细胞中,进一步过表达miR-615-5p或miR-6753-5p,能够分别部分逆转NF-kB或MMP2的表达上调。此外,在circPUM1高表达卵巢细胞系进一步提高miR-615-5p、miR-6753-5p表达,能够部分逆转circPUM1对癌细胞增殖、迁移与侵袭的促进作用。.我们还发现卵巢癌细胞分泌的外泌体中存在circPUM1,将外泌体circPUM1与人腹膜间皮细胞共培养,可诱导其发生间皮-间充质转化(MMT)。裸鼠腹腔成瘤后注射circPUM1外泌体使转移灶数量显著增加;HE染色显示,经circPUM1外泌体刺激的腹膜间皮细胞失去其原有致密结构,利于癌细胞种植转移。.因此,我们得出结论:环状RNA PUM1能够吸附miR-615-5p和miR-6753-5p,解除两者对靶基因NF-κB2和MMP2的抑制作用,从而上调癌基因NF-κB2和MMP2表达,参与卵巢癌发生发展。另一方面,circPUM1能够以外泌体的形式由癌细胞分泌,作用于腹膜间皮细胞,诱导其发生MMT改变,促进肿瘤腹腔播散转移。本课题丰富了卵巢癌发生发展的理论研究,为卵巢癌的早期诊断和个体化靶向治疗提供新思路,具有应用前景。
期刊论文列表
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专利列表
CircPUM1 promotes the malignant behavior of lung adenocarcinoma by regulating miR-326
CircPUM1通过调控miR-326促进肺腺癌恶性行为
DOI:10.1016/j.bbrc.2018.11.176
发表时间:2019-01-15
期刊:BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
影响因子:3.1
作者:Chen, Jingjing;Xu, Shun;Shang, Hong
通讯作者:Shang, Hong
PUM1 promotes ovarian cancer proliferation, migration and invasion
PUM1促进卵巢癌增殖、迁移和侵袭
DOI:10.1016/j.bbrc.2018.02.078
发表时间:2018-02-26
期刊:BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
影响因子:3.1
作者:Guan, Xue;Chen, Shuo;Zong, Zhi-Hong
通讯作者:Zong, Zhi-Hong
CircRNA WHSC1 targets the miR-646/NPM1 pathway to promote the development of endometrial cancer
CircRNA WHSC1靶向miR-646/NPM1通路促进子宫内膜癌的发展
DOI:10.1111/jcmm.15346
发表时间:2020-05-07
期刊:JOURNAL OF CELLULAR AND MOLECULAR MEDICINE
影响因子:5.3
作者:Liu, Yao;Chen, Shuo;Zhao, Yang
通讯作者:Zhao, Yang
circPUM1 Promotes Tumorigenesis and Progression of Ovarian Cancer by Sponging miR-615-5p and miR-6753-5p
circPUM1 通过海绵 miR-615-5p 和 miR-6753-5p 促进卵巢癌的肿瘤发生和进展
DOI:10.1016/j.omtn.2019.09.032
发表时间:2019-12-06
期刊:MOLECULAR THERAPY-NUCLEIC ACIDS
影响因子:8.8
作者:Guan, Xue;Zong, Zhi-hong;Zhao, Yang
通讯作者:Zhao, Yang
Circ_PUM1 promotes the development of endometrial cancer by targeting the miR-136/NOTCH3 pathway
Circ_PUM1通过靶向miR-136/NOTCH3通路促进子宫内膜癌的发展
DOI:10.1111/jcmm.15069
发表时间:2020-02-19
期刊:JOURNAL OF CELLULAR AND MOLECULAR MEDICINE
影响因子:5.3
作者:Zong, Zhi-Hong;Liu, Yao;Zhao, Yang
通讯作者:Zhao, Yang
Nrf2和ATF4相互作用在蛋白酶体抑制剂竞争性诱导甲状腺癌细胞ORP150和CHOP表达中的作用及机制研究
- 批准号:81472502
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:72.0万元
- 批准年份:2014
- 负责人:宗志红
- 依托单位:
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