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多功能Tudor-SN蛋白泛素化在肝细胞癌化疗敏感性中的作用机制
结题报告
批准号:
31571380
项目类别:
面上项目
资助金额:
61.0 万元
负责人:
高星杰
依托单位:
学科分类:
C0701.细胞器及亚细胞结构、互作与功能
结题年份:
2019
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
苏征、钱宝鑫、张毅、任媛媛、崔晓腾、刘郁莹、杨文栋、付雪、张春燕
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中文摘要
肝细胞癌(HCC)对化疗药物敏感性的降低是导致化疗失败的主要原因,为临床肝癌治疗的一大难题。应激颗粒(SGs)是细胞在受到外界刺激时形成的具有抗凋亡作用的颗粒结构,与化疗药物敏感性的降低相关。本课题组前期发现Tudor-SN蛋白可发生泛素化修饰,参与并调控SGs形成;沉默HCC细胞中的Tudor-SN能够增强其对化疗药物的敏感性。基于此,本项目旨在深入探讨应激颗粒蛋白Tudor-SN的泛素化在HCC化疗敏感性中的作用机制。推测:当HCC细胞受到化疗药物刺激时,E3酶UHRF1介导Tudor-SN蛋白K388、K389、K758位点发生泛素化修饰;泛素化的Tudor-SN通过SGs依赖或非依赖性途径降低对化疗药物的敏感性。本项目拟以“HCC细胞耐药模型”和“原位肝癌化疗耐药模型”为基础,利用crispr、FPLC、co-IP、MTS、Q-PCR等技术验证假设,为逆转肝癌治疗耐药提供理论依据。
英文摘要
Reduction of hepatocellular carcinoma (HCC) chemosensitivity is a major cause of chemotherapy failure, which turns out to be a tough problem in clinical treatment of hepatocarcinoma. Stress Granules (SGs) are a type of cellular anti-apoptotic foci structure, which aggregate in response to environmental stress stimuli and are associated with the reduction of chemosensitivity. Previously, we found that Tudor-SN protein is ubiquitinated and modulates the SGs assembly, and knockdown of Tudor-SN enhances the sensitivity of HCC cells to chemotherapy drugs. Based on the above, this program aims at further investigating the role of stress protein Tudor-SN ubiquitination in the HCC chemosensitivity. We speculate that: After the stimulation of chemotherapy drugs, the K388, K389, K758 sites of Tudor-SN protein are ubiquitinated by E3 ubiquitin-protein ligase UHRF1; Then ubiquitinated Tudor-SN regulates the chemosensitivity via the SGs dependent or independent ways. Based on "drug-resistant HCC cell model" and "drug-resistant HCC in situ model", the crispr, FPLC, co-IP, MTS, Q-PCR, and other technologies will be used to verify our hypothesis, providing the theoretical basis for the reversal of HCC chemoresistance.
肝癌耐药的发生机制复杂,从接受化疗药物刺激信号到肿瘤细胞内发生一系列信号通路传导,上调一些促进存活的基因和促进药物泵出的基因表达,产生对化疗药物的耐受。在这一过程中,肿瘤细胞在化疗药物刺激下的抗凋亡机制发挥着重要作用。Tudor-SN蛋白,又称为SND1蛋白,是一个进化上高度保守的多功能蛋白质,可作为转录共激活因子、RISC复合物成员等促进肝癌的发生发展。我们通过研究发现Tudor-SN在HCC中高表达,但Tudor-SN的表达水平与患者生存率之间并无明显差异。干扰Tudor-SN或LncRNA UCA1的表达可增强HCC对化疗药物5-Fu的敏感性,增加HCC细胞的凋亡水平,而干扰Tudor-SN同时回复LncRNA UCA1的表达可抵消因干扰Tudor-SN产生的5-Fu诱导HCC凋亡水平增加。Tudor-SN通过与转录因子MYB结合,共同激活LncRNA UCA1的表达,在HCC抵抗化疗药物致凋亡的过程中发挥作用。本项目深入探究了Tudor-SN蛋白在HCC细胞抗凋亡的机制,具有抗凋亡作用的Tudor-SN蛋白具有作为改善HCC化疗抵抗的潜在药物靶向。首次发现Tudor-SN蛋白与LncRNA之间的相关性,首次发现LncRNA UCA1在HCC中具有抗凋亡的作用。目前发表该基金资助SCI论文6篇。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Sub-cellular localization of Tudor-SN foci under different stress conditions
不同应激条件下Tudor-SN焦点的亚细胞定位
DOI:--
发表时间:2016
期刊:International Journal of Clinical and Experimental Pathology
影响因子:1.4
作者:Xin Lingbiao;Fu Xue;Cui Xiaoteng;He Jinyan;Silvennoinen Olli;Yao Zhi;Wei Minxin;Yang Xi;Yang Jie;Gao Xingjie;Ge Lin
通讯作者:Ge Lin
Phosphorylation of Tudor-SN, a novel substrate of JNK, is involved in the efficient recruitment of Tudor-SN into stress granules
Tudor-SN 是 JNK 的一种新型底物,其磷酸化参与了 Tudor-SN 有效募集到应激颗粒中。
DOI:10.1016/j.bbamcr.2016.12.018
发表时间:2017-03-01
期刊:BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH
影响因子:5.1
作者:Su, Chao;Gao, Xingjie;Yang, Jie
通讯作者:Yang, Jie
SND1 acts as an anti-apoptotic factor via regulating the expression of lncRNA UCA1 in hepatocellular carcinoma
SND1 通过调节肝细胞癌中 lncRNA UCA1 的表达发挥抗凋亡因子的作用。
DOI:10.1080/15476286.2018.1534525
发表时间:2018-01-01
期刊:RNA BIOLOGY
影响因子:4.1
作者:Cui, Xiaoteng;Zhao, Chunyan;Yang, Jie
通讯作者:Yang, Jie
Analysis of the Correlation between Stress Granule Assembly and Nucleus/Cytoplasm Localization of hnRNP A1, HuR and TIA1 During Arsenite-Induced Oxidative Stress
亚砷酸盐诱导氧化应激过程中应激颗粒组装与hnRNP A1、HuR和TIA1细胞核/细胞质定位的相关性分析
DOI:10.17582/journal.pjz/2019.51.5.1639.1646
发表时间:2019
期刊:Pakistan Journal of Zoology
影响因子:0.6
作者:Cao Xiaona;Ren Yuanyuan;Cui Xiaoteng;Qian Baoxin;Zhao Chunyan;Yang Jie;Su Chao;Gao Xingjie
通讯作者:Gao Xingjie
Aggregation of SND1 in Stress Granules is Associated with the Microtubule Cytoskeleton During Heat Shock Stimulus.
应激颗粒中 SND1 的聚集与热休克刺激期间的微管细胞骨架相关。
DOI:10.1002/ar.23642
发表时间:2017-12
期刊:Anatomical record (Hoboken, N.J. : 2007)
影响因子:--
作者:Shao J;Gao F;Zhang B;Zhao M;Zhou Y;He J;Ren L;Yao Z;Yang J;Su C;Gao X
通讯作者:Gao X
人类Tudor-SN蛋白在细胞应激颗粒(SGs)与加工体(PBs)间的穿梭机制研究
  • 批准号:
    31100967
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    22.0万元
  • 批准年份:
    2011
  • 负责人:
    高星杰
  • 依托单位:
国内基金
海外基金