脂筏来源的神经酰胺在Ox-LDL穿胞于血管内皮细胞中的作用及药物干预

批准号：

81072634

项目类别：

面上项目

资助金额：

36.0 万元

负责人：

金肆

依托单位：

华中科技大学

学科分类：

心脑血管药物药理

结题年份：

2013

批准年份：

2010

项目状态：

已结题

项目参与者：

徐旭林、吕青、陈雷、常慕君、周帆、卞芳、姚琬静、李义勇、吴立

关键词：

氧化型低密度脂蛋白内皮细胞动脉粥样硬化神经酰胺穿胞作用

项目摘要

结项摘要

项目成果

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中文摘要

脂蛋白在血管内膜下的滞留在动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)发生中的始动作用正得到越来越多的重视。脂蛋白的滞留主要是通过在血管内皮细胞中的穿胞作用(Transcytosis)实现的。AS斑块中最主要的脂蛋白是氧化型低密度脂蛋白(Oxidized low density lipoprotein, Ox-LDL)。血浆中的Ox-LDL能否在血管内皮细胞中穿胞以及通过何种机制穿胞进而直接滞留在血管内膜下引起AS 的发生，是一个亟待解决的基础问题。理论文献和预实验显示脂筏来源的神经酰胺可能在Ox-LDL在内皮细胞中穿胞发挥十分重要的作用。通过对神经酰胺代谢途径的不同环节进行药理学和分子生物学干预，观察Ox-LDL在内皮细胞中穿胞和在血管内膜下沉积的变化，明确脂筏来源的神经酰胺在Ox-LDL穿胞于血管内皮细胞中的作用，有望获得从源头上早期防治AS的新方法。

英文摘要

1.研究了内皮细胞内神经酰胺代谢酶，包括酸性鞘磷脂酶、鞘磷脂合成酶、神经酰胺合成酶、神经酰胺酶抑制剂对内源性神经酰胺含量的影响和对氧化性低密度脂蛋白(oxLDL)在内皮细胞中穿胞的影响。发现酸性鞘磷脂酶抑制剂ASM、神经酰胺合成酶抑制剂MYR可以减少内源性神经酰胺的含量，并抑制oxLDL在血管内皮细胞中的穿胞(transcytosis)，减少oxLDL在离体血管壁的滞留，也抑制了oxLDL在小鼠动脉壁的沉积。反之，鞘磷脂合成酶抑制剂D609和神经酰胺酶抑制剂NOE增加细胞内神经酰胺的含量，也增加oxLDL在血管内皮细胞中的穿胞(transcytosis)，增加oxLDL在离体血管壁的滞留，促进了oxLDL在小鼠动脉壁的沉积。提示内源性神经酰胺含量在oxLDL在血管内皮细胞内穿胞中起促进作用。.2. 在建立的脂蛋白穿胞体外模型上，研究并发现炎症介质C-反应蛋白(CRP)可明显促进低密度脂蛋白在血管内皮细胞中的穿胞和在血管壁的滞留，其机制可能与其激活内皮细胞内ROS/PKC/Src/caveolae/SNAREs通路，促进LDL穿胞相关蛋白caveolin-1、cavin-1、dynamin-2和NSF、a-SNAP、VAMP3、Syntaxin4转移进入细胞膜脂筏区段有关。.3.研究并发现炎症介质肿瘤坏死因子TNF-a也可明显促进低密度脂蛋白在血管内皮细胞中的穿胞和在血管壁的滞留，其机制可能与其激活细胞内NF-kappaB和PPAR-gamma两个转录因子，相互加强并促进LDL穿胞相关蛋白LDLR、caveolin-1,2、Cavin-1等表达有关。.上述研究结果为动脉粥样硬化发病机制和防治策略提供了全新思路。

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