本项目主要是研究阿尔茨海默病中NGF/TrkA信号逆向运输受损的分子机制，NGF与神经元表面受体TrkA结合后进入细胞后共同参与形成了信号内体，通过早期内体、晚期内体的传递将信号传输至细胞核，从而激活ERK1/2等生存信号，维持基底前脑胆碱能神经元（BFCNs）的生存及正常生理功能，而这一功能的异常被认为是阿尔茨海默病（AD）及唐氏综合症（DS）患者基底前脑胆碱能神经元（BFCNs）的变性萎缩的主要原因，然而，AD患者脑内淀粉样前体蛋白（APP）异常增多所导致的NGF运输异常的机制尚未明确。我们发现，在DS小鼠模型-Ts65Dn的基底前脑组织培养的原代BFCNs内，Rab5阳性早期内体的数量及体积均明显增加，为进一步了解过多的APP 和/或其C末端片段（CTFs）是如何在细胞及分子水平上导致Rab5的异常，我们检测了不同结构的APP及其CTFs对早期内体的影响。我们发现无论是PC12M细胞还是大鼠原代BFCNs中过度表达野生型全长APP，APP突变体或者APP β-CTF，均可导致Rab5的活性增加以及早期内体的异常增大，这一改变致使PC12M细胞在使用神经生长因子刺激后，细胞分化受到影响，同时，我们发现在过度表达APP β-CTF的原代BFCNs中，NGF信号的逆向轴突运输受损，神经元胞体萎缩。进一步研究，在这些过度表达APP或其β-CTF的细胞中应用了Rab5显性负性突变体-Rab5S34N后，NGF信号传输异常被显著改善。我们的实验结果提供了强有力的证据证实，细胞内过多的APP及其β-CTF与Rab5的异常激活相关，从而影响NGF信号在细胞内的转导和运输，导致BFCNs的变性及萎缩。我们的发现初步阐述了AD和DS中NGF信号逆向运输障碍的可能分子机制。