TFF1/MUC5AC促进原发性肝内胆管结石形成的"级联放大"效应及其分子机制研究

批准号:
81170429
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
吕文平
依托单位:
学科分类:
H0312.胆石症和胆道系统炎症
结题年份:
2015
批准年份:
2011
项目状态:
已结题
项目参与者:
张文智、石爽、李杰、张煊、屠静、肖楠、高丽杰、谭晓宇
国基评审专家1V1指导 中标率高出同行96.8%
结合最新热点,提供专业选题建议
深度指导申报书撰写,确保创新可行
指导项目中标800+,快速提高中标率
微信扫码咨询
中文摘要
原发性肝内胆管结石病(Primary hepatolithiasis, PHL)的发病分子机制尚不明确,相关报道很少。根据文献和前期工作,我们提出一个新假说:"细菌PAMPs诱导胆管上皮细胞高表达CDX2,CDX2不仅促进MUC5AC的表达上调,也可促进TFF1的表达上调,通过TFF1与MUC5AC的相互协同作用,使得MUC5AC进一步促进胆红素沉积,形成结石'核';同时,TFF1通过DMBT1途径加速胆汁中胆固醇结晶形成;因此,由于TFF1的参与,在肝内胆管结石的形成过程中,产生一个重要的'级联放大' 效应,最终导致PHL发生。"本研究拟采用体外细胞实验、临床组织标本和动物模型,利用分子生物学、细胞生物学技术,通过干预刺激和阻断剂处理,观察相关分子变化和相应生物学效应指标,验证假说,证实其为PHL发生的重要早期事件。在揭示PHL成因的同时,可望为预防PHL和降低术后复发提供新思路。
英文摘要
原发性肝内胆管结石病的发病分子机制尚不明确,相关报道很少。我们提出一个新假说:“细菌PAMPs诱导胆管上皮细胞高表达CDX2,CDX2不仅促进MUC5AC的表达上调,也可促进TFF1的表达上调,通过TFF1与MUC5AC的相互协同作用,使得MUC5AC十分容易与胆红素、钙结合,形成结石‘核’;同时,TFF1通过DMBT1途径加速胆汁中胆固醇结晶形成;因此,由于TFF1的参与,在肝内胆管结石的形成过程中,产生一个重要的‘级联放大’ 效应,最终导致PHL发生。”本研究初步证实了该假说的成立,发表SCI论文4篇,统计源文章1片,获得专利3项,获的省部级科技进步一等奖1项,国际学术会议交流1次。.本研究通过体外实验证实LPS 可诱导胆管上皮细胞高表达CDX2,CDX2不仅促进MUC5AC的表达上调,也可促进TFF1的表达上调,肝胆管结石临床组织标本检查发现TFF1与MUC5AC的相互协同作用,因此初步证实了假说的成立。我们应用熊去氧胆酸胶囊口服可以降低胆汁中粘蛋白的含量,降低肝胆管结石的复发率,不仅直接临床真实了假说的成立,而且找到了降低肝胆管结石术后复发的有效方法。.我们通过对肝胆管结石病的临床病理学,尤其胆管狭窄导致细菌PAMPs尤其是LPS产生过度 ,只有解剖性肝切除完全去除胆管狭窄,才可以根治肝胆管结石病,且有效降低结石的复发率和结石残留率,我们提出了“肝胆管结石病的结石播散是沿着肝段叶的胆管播散”,如同“肝细胞癌沿着肝段叶的门静脉播散转移”的规律,据此,设计了一种新的手术方式“3D染色解剖定位法解剖性肝切除治疗肝胆管结石”,有效降低了结石的残留率和复发率;.通过肝胆管结石病的病理特征:增生萎缩复合征的病理学特征,发现肝脏尾状叶为双肝弥漫型肝胆管结石病的最后一个“堡垒”,通过保留尾状叶次全肝切除(S2-S8段肝切除术),可以治愈尾状叶肥大的弥漫性肝胆管结石病,同时为肝脏外科肝切除术提供了一个新的手术方式;.通过对胆囊息肉的研究,发现了胆固醇息肉的形成规律以及与腺瘤样息肉的影响学鉴别方法以及胆固醇息肉形成的规律,对胆固醇息肉形成胆结石的规律进行了初步探索。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:--
发表时间:2012
期刊:中华普外科手术学杂志(电子版)
影响因子:--
作者:周开伦;苏明;千年松;董家鸿
通讯作者:董家鸿
DOI:10.1007/s00261-015-0485-x
发表时间:2015-10-01
期刊:ABDOMINAL IMAGING
影响因子:--
作者:Fei, Xiang;Lu, Wen-Ping;Li, Hong-tian
通讯作者:Li, Hong-tian
Caudate lobe-sparing subtotal hepatectomy for primary hepatolithiasis
保留尾状叶肝次全切除术治疗原发性肝结石
DOI:10.1002/bjs.8888
发表时间:2012-10-01
期刊:BRITISH JOURNAL OF SURGERY
影响因子:9.6
作者:Dong, J.;Lau, W. Y.;Ji, W.
通讯作者:Ji, W.
DOI:--
发表时间:2013
期刊:临床肝胆病杂志
影响因子:--
作者:吕文平
通讯作者:吕文平
DOI:10.3748/wjg.v20.i28.9237
发表时间:2014-07-28
期刊:WORLD JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY
影响因子:4.3
作者:Lu, Wen-Ping;Dong, Jia-Hong
通讯作者:Dong, Jia-Hong
HBx蛋白激活JNK-c-Jun-AP-1通路介导的p16INK4a甲基化及其在肝癌早期发生中的作用
- 批准号:30772493
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:29.0万元
- 批准年份:2007
- 负责人:吕文平
- 依托单位:
国内基金
海外基金
