精神分裂症易感因子神经调节素-1和其受体ErbB4调节GABA释放的机理和生物学意义

在本项目的支持下，我们系统深入研究了皮层GABA能神经突触的发育情况，研究了精神分裂症易感因子神经调节素-1和其受体ErbB4调节皮层GABA释放的机理和生物学意义。发现了 NRG1 和它的受体 ErbB4 对 Parvalbumin(PV)阳性中间神 经元兴奋性的调控作用,发现 ErbB4 介导了 NRG1 对 GABA 能突触传递的调节; 进一步发现这种对 GABA 能突触传递的调节可以影响锥体神经元的活动。揭示了 NRG1 调控中间神经元兴奋性的钾通道机制; 在国际上最早发现了精神分裂症易感因子 NRG1/ErbB4 和癫痫的关系,提出了 精神分裂症和癫痫的共同易感性的分子证据: NRG1 通过 ErbB4 调控 PV 中间 神经元的兴奋性,ErbB4 通过调控 Kv1.1 影响中间神经元动作电位的启动;发现 在 PV 中间神经元内条件特异地敲除 ErbB4 的小鼠品系表现出锥体细胞异常的高 兴奋性,特异性敲除 ErbB4 的老鼠对致痫药物有更高的敏感性;同时发现精神 分裂症易感因子神经调节素可以抑制癫痫的发生;我们还发现,原发性癫痫患 者的 ErbB4 受体而不是 ErbB2 受体低表达,抗癫痫药物不会引起 ErbB4 受体表 达量的改变。因为精神分裂症与癫痫症之间存在着很强的双向关联,癫痫病患 者患上精神分裂症的可能性要高 8 倍,而精神分裂症患者患上癫痫症的可能性 则要高 6 倍。我们的研究为这种关联提供了分子水平的证据。研究成果以通讯作者发表在《Nature Neuroscience》 和《Cerebral Cortex》上。Nature Neuroscience 主编Dr.Kalyani Narasimhan 在 Nature Neuroscience撰写评论文章,认为申请人的研究成果:李等发现 ErbB4 在癫痫发病中的作用。提供强烈的证据 ( powerful evidence)NRG1-ErbB4 信号调控 PV 中间神经元的兴奋性参与了癫 痫的产生,也指出了抗癫痫治疗的新靶点。研究成果还被 Nature China 选为研究 亮点,由 Dr. Edward Duca 撰写了题目为“治疗癫痫的新希望”的评论文章,评价 道:发现了一条癫痫发病的新的分子通路,修复这条通路可能很好地解决治疗癫痫。